Cell Death Diff：HPV介导HP1γ核转运促进p53降解驱动宫颈癌发生
2020-04-14 MedSci原创 MedSci原创
与其他癌症或恶性疾病发病原因不同，宫颈癌变是由高危型人乳头状瘤病毒（HPV）持续感染引起的。在15种致癌的HPV亚型中，包括HPV16及HPV18在内的高危型HPV亚型，与约70％的宫颈癌息息相关。尽
与其他癌症或恶性疾病发病原因不同，宫颈癌变是由高危型人乳头状瘤病毒（HPV）持续感染引起的。在15种致癌的HPV亚型中，包括HPV16及HPV18在内的高危型HPV亚型，与约70％的宫颈癌息息相关。尽管目前有效的诊断及疫苗治疗使得宫颈癌的发病率及死亡率逐步下降，但是这些方法并不能治愈已患宫颈癌的患者。此外，现有治疗选择，如手术、放疗及化疗等，对于晚期或复发性宫颈癌患者的治疗仍受到限制。
因此，针对其致病机制制定相应的靶向治疗方法迫在眉睫。
高危型HPV的致癌转化是由病毒的E6及E7癌基因介导的，E6癌蛋白可以通过降解p53促进宫颈癌的发生发展。
在该研究中，研究人员发现，在宫颈癌的发展过程中，HPV介导的HP1γ（人类异染色质蛋白1γ）的核转运能够通过UBE2L3介导的p53多聚泛素化来降低p53的稳定性。
通常情况下，HP1在异染色质的形成及核内转录中起着至关重要的作用。然而免疫染色结果显示，在HPV介导的宫颈癌中，大多数的HP1γ定位于细胞质中。
研究人员发现，HPV的E6蛋白能够通过HP1γ的NES序列与exportin-1相互作用进而驱使HP1γ的异常核转运。HP1γ的NES序列突变导致HP1γ在核内滞留并抑制宫颈癌细胞的生长及肿瘤的产生。
进一步研究发现，HP1γ可以直接抑制UBE2L3表达，而该基因能够驱动宫颈癌中E6介导的p53蛋白酶体途径降解过程。 过表达HP1γ能够下调UBE2L3的表达并抑制UBE2L3依赖性的p53降解过程，从而促进宫颈癌细胞凋亡。
综上，研究人员提出了一种有用的策略，即可以通过阻断HP1γ的核转运来抑制宫颈癌中p53的降解过程。
原始出处：
S. A. Yi et al. HPV-mediated nuclear export of HP1γ drives cervical tumorigenesis by downregulation of p53. Cell Death & Differentiation
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