管轶：新冠病毒若每年收割人类，人类的平均寿命都会缩短

以下文章来源于科思 ，作者明来 范艳春，内容有节选和少量补充

新冠作为一个常见病原体长期流行是个大概率事件。新冠的病死率目前来看，大概是季节性流感（甲流或者乙流）的十到五十倍。如果每年按这个速度去收割人类，人类的平均寿命都会缩短。这个病毒比流感毒性强很多，目前临床还没有特效药，大家盼星星盼月亮都只能盼着好疫苗。这样厉害的病毒，如果长期流行会遇到什么问题，怎么应对它？这会是我们人类社会的长期挑战。

▲管轶

1、人类要跟新冠病毒长期相处的话，最需要重视的问题是什么？

面临的首要问题就是这个病毒会突变。第一个建议是全世界建立一个统一的鉴定标准，认定病毒主要突变株。有了这个统一的主要变异株认定，药企才可以根据这个标准来研发药物。

以流感为例，我是世卫流感疫苗选定株委员会的成员，几十年了。有些流感病毒的前线疫苗是要强制性使用的，必须要用世卫组织选定的疫苗。每年会举行两次会议，一次是北半球流行的病毒，一次是南半球流行的病毒。

因为没有确定主要变异株，就不能及时应对疫苗失效的问题。疫苗实验、研发，审批、生产，分配、运输，打到老百姓身上需要时间。今年就要针对性地准备明年的疫苗，这个时间是要精心计算的，如果跟不上病毒变异的脚步，疫苗的保护效果就会大幅降低，病毒危害会扩大。

2、病毒不断突变，如何研发疫苗或药物呢？

由于病毒会快速突变，即使现在发现的治疗抗体，可能很快就失效。同时，病毒会随着药物投入大面积的使用形成耐药性。这就要及时地做好对耐药株的鉴定。另外，对于研发药物的审批也需要有创新的体系，否则等辛苦长时间研发出来的治疗药物，病毒早已经产生新的突变了。

病毒突变分为主要抗原决定簇的改变——点突变的累积(Spike gene or protein)和主要基因组的大改变（Recombinant）。如果是后者，可能就成为“新病毒”了。

1918年西班牙流感大爆发，当时保守估计一年多时间死了2000万人。以纽约市为例，当时人口150万，死了5万人。在1947年，就又出现了西班牙流感病毒，还是H1N1，但是死亡人数跟后来1957年H2N2的大流行，1968年H3N2的大流行差不多。（注：根据世界卫生组织数据，几次大流行全球死亡人数各为100万到400万左右。）当时很多科学家不明白，为什么这次西班牙病毒卷土重来会死这么多人，亚型和病情反应都是已知的H1N1。直到2007年才搞清楚，是因为西班牙病毒出现主要基因组大改变（Recombinant）。

3、最坏的病毒变异情况是什么？

S蛋白糖基化位点的变异。目前S蛋白只是一点点地突变。如果糖基化位点变异，就会出现重组株或者杂交重组株。根据新冠病毒S蛋白的组成，我预判在10年或者20年后疫苗或抗体会完全失效。到时候找不到它，也不知道病毒会在人体内发生什么变异。

现在的甲型流感，乙型流感有部分病毒已经出现蛋白糖基化的问题。蛋白是由氨基酸构成的，糖基化就是它有些部位结合多糖，多糖是大分子的，简单地讲就是会在蛋白身上裹一层毯子。毯子一裹，你有抗体也找不到它了。前面这几招，疫苗也好，单抗也好，药物都不容易做成，这就出现很大的问题。检测都没有办法，找不到它，因为它有斗篷了。像现在的印度变异株，严防死堵还是会溜进来。这个蛋白糖基化比这个印度变异株还要厉害很多很多倍。

我做这个预判的根据是对病毒的结构分析。

流感病毒它的糖基化位点只有10个左右，我们人类每年系统地打流感疫苗，病毒大概用了3、4个位点变异，就已经变成人类对付不了的病毒。我在这个流感疫苗变异株选定委员会，外面的人就骂你，说你们选定的疫苗不准确，效果不好，今年的病人还是很多，打了疫苗也没用。他们不知道病毒已经变成这样了，抗体、疫苗也不认识病毒了。用通俗的话讲，它换了个马甲，这个马甲像斗篷一样把病毒藏起来了。流感的糖基化位点是10个左右，艾滋病大概是20到22个位点，新冠病毒的位点大概是65到70个位点，是流感的7倍。这个难度有多大，随便裹几张毯子换几个马甲，我们就抓不到它了。

新冠病毒S蛋白N-糖基化修饰的多糖类型及组成

有关新冠病毒糖基化，国内高福院士有深入研究：黄超兰与高福团队描绘新冠刺突蛋白糖基化图谱, 揭示“O-Follow-N”糖基化新规律

牛津大学糖生物学研究所创所所长Raymond Dwek教授在总结了几十年的科研经验后提出，新冠病毒“高度糖基化现象”，可能是疫苗研发的最大难题。艾滋病病毒有30余糖基化位点，SARS有69个。分析表明，新冠病毒也是高度糖基化的，有66个糖基化位点，其中的54个与SARS相同。Drek教授认为，新冠病毒这种非比寻常的糖基化程度，会让病毒容易产生多种变化，便疫苗开发变得非常困难。他认为，对病毒的糖基化过程进行干预，可能是新冠疫苗及药物究发的下一个热点。

4、如何应对新冠病毒的不断变异呢？

一是要建立全国性的监测网络。监测才能及时发现很多变异，才有能力分析哪个是主要变异哪个是次要变异，防控好救治好。监测网络是要长期投资的，这些拿了钱的机构是要干活的，要跟国际组织接轨的。要建立这个监测网络，对疫情有预测预判和预先准备的能力。

二是建立制度化的专业委员会，对这些变异进行认定，建立疫苗和特殊药物评审的新机制。在去年的第一波疫情中，我国进入临床的试验药物589种，是全世界所有国家加起来总额的N倍，最后筛选有效的数量为零。

二是建立制度化的专业委员会，对这些变异进行认定，建立疫苗和特殊药物评审的新机制。在去年的第一波疫情中，我国进入临床的试验药物589种，是全世界所有国家加起来总额的N倍，最后筛选有效的数量为零。

关于管轶教授

管轶是香港大学终身讲座教授和明德教授、汕头大学教授、英国皇家医学院公共卫生院杰出外籍院士、世界卫生组织高致病性禽流感参比实验室联席主任、香港大学新发传染性疾病国家重点实验室主任、教育部病毒学与新发传染病国际合作联合实验室主任、汕头大学•香港大学联合病毒学研究所所长、粤港新发传染病联合实验室主任。

他是SARS冠状病毒及其传染源的发现者、流感病毒研究国际权威，香港特区政府、联合国粮农组织、世界动物卫生组织、世界卫生组织顾问，也是国家科学技术进步奖特等奖（2017）、何梁何利基金科学与技术进步奖、美国国立卫生研究院（NIH）特别贡献奖、香港杰出卫生研究奖、《时代》杂志全球卫生精英人物、“亚洲英雄”等荣誉称号的获得者。

2021年4月初，管轶以及上文照片中港大的Malik Peiries教授一起获得加拿大盖尔德纳全球卫生奖（Gairdner Awards），以表彰他们在深入了解亚洲各地新发传染病尤其是人畜流感及严重急性呼吸系统综合征（SARS）、中东呼吸系统综合征（MERS），揭示其爆发源头、提出疫情防控措施和策略等方面做出的重大贡献。

参考文献：

Brun J, et al.  Assessing Antigen Structural Integrity through Glycosylation Analysis of the SARS-CoV-2 Viral Spike.ACS Cent Sci. 2021. PMID: 34056088

Hoffmann D, Mereiter S, Jin Oh Y, Monteil V, Elder E, Zhu R, Canena D, Hain L, Laurent E, Grünwald-Gruber C, Klausberger M, Jonsson G, Kellner MJ, Novatchkova M, Ticevic M, Chabloz A, Wirnsberger G, Hagelkruys A, Altmann F, Mach L, Stadlmann J, Oostenbrink C, Mirazimi A, Hinterdorfer P, Penninger JM. Identification of lectin receptors for conserved SARS-CoV-2 glycosylation sites.EMBO J. 2021 Aug 10:e108375. doi: 10.15252/embj.2021108375

Choi YK, Cao Y, Frank M, Woo H, Park SJ, Yeom MS, Croll TI, Seok C, Im W. Structure, Dynamics, Receptor Binding, and Antibody Binding of the Fully Glycosylated Full-Length SARS-CoV-2 Spike Protein in a Viral Membrane.J Chem Theory Comput. 2021 Apr 13;17(4):2479-2487