Blood：沙利度胺类似物活性及耐受性的影响因素
2019-05-03 MedSci MedSci原创
调节泛素连接酶活性以诱导蛋白质降解的药物是一类重要的新型治疗药物，在许多血液恶性肿瘤中具有活性。但目前我们对这些药物活性的决定因素以及耐药性的产生过程的了解有限。
中心点：
对沙利度胺类似物的敏感性取决于CRBN和多种潜在底物之间的相互作用。
在沙利度胺类似物的存在的情况下，底物竞争性结合有限的CRBN E3连接酶底物。
摘要：
调节泛素连接酶活性以诱导蛋白质降解的药物是一类重要的新型治疗药物，在许多血液恶性肿瘤中具有活性。但目前我们对这些药物活性的决定因素以及耐药性的产生过程的了解有限。
Adam S. Sperling等研究人员开发了一种新的定量、靶向质谱(MS)分析方法，来测定沙利度胺和四种类似物的相对活性、动力学和细胞类型特异性，其中只有一种尚在临床应用或仍在进行血液恶性肿瘤的临床试验。
沙利度胺类似物结合CRL4CRBN泛素连接酶，诱导特定蛋白质降解，但每个被研究的分子都有不同的底物特异性模式，这可能是每种药物临床活性和毒性的基础。
研究结果表明，诱导蛋白质降解的分子活性取决于连接酶-底物在药物存在情况下相互作用的强度、泛素连接酶的水平以及竞争底物的表达水平。这些发现强调了对这类药物耐药性的一种新机制，由底物间的竞争介导，以获得有限的泛素连接酶。
本研究表明非必需底物的表达升高可减少其他对抗肿瘤活性至关重要的底物的降解，从而导致耐药性；剖析了药物依赖性的底物降解的一般规律，以及沙利度胺类似物活性在体内外的关键差异。
原始出处：
Adam S. Sperling， et al. Patterns of substrate affinity， competition and degradation kinetics underlie biological activity of thalidomide analogs.Blood 2019 ：blood.2019000789； doi： https：//doi.org/10.1182/blood.2019000789
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