Cancer Cell:癌症表观变异“定居点”

2013-02-07 万纹 Cancer Cell

一直以来,科学家们都认为表观遗传学与遗传学是作为两个独立的机制参与癌变过程,然而随着研究的深入,不少研究人员发现了许多调控表观遗传的基因休眠突变,由此癌症表观遗传学成为了研究热点。近期的研究表明,癌细胞中一些大型基因组区域易于发生表观遗传突变,这意味着什么呢? 来自约翰霍普金斯医学院的Stephen B. Baylin等人发表了题为“Epigenetic Abnormalities in Can

一直以来,科学家们都认为表观遗传学与遗传学是作为两个独立的机制参与癌变过程,然而随着研究的深入,不少研究人员发现了许多调控表观遗传的基因休眠突变,由此癌症表观遗传学成为了研究热点。近期的研究表明,癌细胞中一些大型基因组区域易于发生表观遗传突变,这意味着什么呢?

来自约翰霍普金斯医学院的Stephen B. Baylin等人发表了题为“Epigenetic Abnormalities in Cancer Find a Home on the Range”的preview文章,介绍了近期这一方面的研究进展,指出癌症表观突变实际上有自己的“定居点”。

癌症是由遗传改变或是表观遗传发生变异所导致的一类复杂的疾病,这种可说是世界上影响人类最深远且的息息相关的疾病在过去的十年中,随着癌症的成因与致病机制的发展,已经转向于着眼分子层级的探讨,而表观遗传则是其中的一个重要研究方向。科学家们开始认识到癌症的发病机理不只是遗传改变,还有很多是表观遗传发生变异,表观遗传学和表观基因组学研究已经成为了后基因组时代,癌症研究的重要热点。

研究人员近期发现前列腺癌中基因组的大片区域(约达到2%)受到了表观遗传调控激活,他们利用来自前列腺癌细胞的基因表达谱数据和全基因组测序技术,确定了前列腺癌中表观遗传激活的基因组部分区域,并分析了激活背后的机制。

由此研究人员提出甲基化表观遗传过程也许可以通过改变基因起始位点来激活基因,所谓DNA甲基化(DNA methylation),是指在DNA上又额外添加了一个甲基基团的一种现象。DNA甲基化现象在真核生物中最多见于与鸟嘌呤相邻的胞嘧啶碱基上,即所谓的CpG岛位置上。一般认为被甲基化修饰的CpG岛可以抑制基因表达,而这一研究则提出甲基化可以触发基因激活,为表观遗传研究提出了新观点。

此外,研究人员还发现了前列腺癌基因组中一些包含多基因家族,肿瘤相关基因,microRNAs和癌症生物标记物的区域,这同样相当重要,这些区域可通过重要的表观遗传重塑被同时开启。

Baylin指出,“这些包含异常CpG岛高甲基化的结构域与基因沉默区域中观察到有些相似”。去年五月的一项成果则指出,甲基化水平特别低的DNA链易于发生结构突变,研究人员发现基因组的低拷贝重复区域是结构突变的温床,这些突变以一种称为非等位基因同源重组的机制发生。但他们发现,表观基因组特征似乎与结构易变性更加密切相关。

另外在这一研究方面,北京大学肿瘤医院等处的研究人员利用甲基化 CpG 岛扩增与芯片组合分析(methylated CpG island amplification, MCAM),和甲基化敏感酶切基因组扫描技术, 分别测定了4对转移性胃癌和 4 对配对的非转移性胃癌及其切缘非癌组织CpG 岛的甲基化信号。对所筛选出的90余个转移和发生相关候选基因 CpG岛开展了DHPLC验证研究,也由此在中日韩三国验证队列中证明了了GFRA1的去甲基化激活,SRF和ZNF382的甲基化失活可用作胃癌等恶性肿瘤的转移标志物。

doi:10.1016/j.ccr.2012.12.018
PMC:
PMID:

Epigenetic Abnormalities in Cancer Find a Home on the Range

Hariharan Easwaran1, , and Stephen B. Baylin1, ,

Recent studies have highlighted large genomic regions prone to undergo epigenetic changes in cancers. In this issue of Cancer Cell, Bert and colleagues describe novel genomic domains with aberrant epigenetic changes involving concordant activation of neighboring genes. These domains involve aberrant CpG-island hypermethylation similar to that observed in gene silencing.

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