结节性硬化症:症状与体征、病因、流行病学、诊断和治疗

2022-08-27 网络 网络

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)又称Bourneville病,是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征,也有散发病例,多由外胚叶组织的器官发育异常,可出现脑、

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)又称Bourneville病,是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征,也有散发病例,多由外胚叶组织的器官发育异常,可出现脑、皮肤、周围神经、肾等多器官受累,临床特征是面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退。发病率约为1/6000活婴,男女之比为2:1。2018年5月11日,国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》,结节性硬化症被收录其中。

一、一般概述

结节性硬化症是一种罕见的遗传性多系统疾病,通常在出生后不久就会出现。该疾病可引起广泛的潜在体征和症状,并与身体各个器官系统中良性(非癌性)肿瘤的形成有关。皮肤、大脑、眼睛、心脏、肾脏和肺部经常受到影响。这些肿瘤通常被称为错构瘤。错构瘤是肿瘤或肿瘤样生长的总称,由通常存在于错构瘤形成的身体区域中的细胞组成。错构瘤不是恶性的;它们通常不会转移和扩散到身体的其他部位。然而,这些异常生长可能会变得更大,并可能损害受影响的器官系统。结节性硬化症个体中这些异常生长的数量、大小和具体位置可能差异很大,因此疾病的严重程度也可能差异很大。结节性硬化症是由一个或多个基因的改变(突变)引起的,这些基因可能由于未知原因自发(偶发)发生或作为常染色体显性性状遗传。大多数病例代表新的(散发的或从头的)基因突变,没有该疾病的家族史。已知至少两个不同基因内的突变会导致结节性硬化症,即 TSC1 基因或 TSC2 基因。

二、症状与体征

结节性硬化症是一种高度可变的疾病。疾病的体征、症状和严重程度可能因人而异,即使在同一家庭成员之间也是如此。这部分是由于所涉及的特定器官系统。身体的任何器官系统都可能受到影响。结节性硬化症可能会导致轻微的疾病,其中个体在成年后仍未被诊断出来,或者可能导致严重的并发症,从而影响生活质量,或者这种疾病可能导致潜在的严重、危及生命的并发症。

由于该疾病的高度可变性,重要的是要注意受影响的个体可能没有下面讨论的所有症状,并且该疾病的表现和进展在每个人中都是独一无二的。家长应与孩子的医生和医疗团队讨论他们的具体病例、相关症状和总体预后。

几乎所有结节性硬化症患者都会出现皮肤异常。许多婴儿在出生时或婴儿早期的皮肤上有白色斑块或斑点(低色素斑)。这些异常皮肤斑块的大小和形状可能不同,有时可能非常小,在皮肤白皙的婴儿身上很难注意到。它们最常发生在身体的手臂、腿和躯干上。斑可能是明显的白色,或者相对于周围的皮肤颜色可能看起来更浅。

被称为血管纤维瘤的小肿块或红点可能出现在 3 至 5 岁之间,主要出现在脸上,通常呈蝴蝶状。随着儿童年龄的增长(直到他们进入青春期),小肿块通常会变得更多和更大。有些人会出现形状不规则、增厚、肉色的皮疹,称为鱼鳞斑。这种异常皮肤的皮疹或斑块通常发生在下背部,有时被描述为具有橘皮的质地或感觉,例如粗糙和凹陷。

称为纤维斑块的皮肤隆起、增厚区域可能会在前额上形成,而在头皮或脸颊上则较少出现。当在头皮上时,这些病变可能会随着附近头发的脱落或被浓密的白发包围而发生。青少年和成人的手指或脚趾甲床周围或下方可能会出现小的良​​性肿瘤(甲纤维瘤)。

结节性硬化症患者经常涉及中枢神经系统。中枢神经系统肿瘤可包括室管膜下结节 (SEN)、皮质发育不良和室管膜下巨细胞星形细胞瘤或 SEGA。 SEGA 发生在大约 5%-15% 的受影响个体中,并可能导致大脑内的压力和阻塞。超过 80% 的结节性硬化症患者在儿童时期会出现癫痫发作。许多人最初在婴儿期表现出婴儿痉挛,其特征是腰部弯曲和手臂抬起时突然抽搐。或者,可能发生其他癫痫发作类型,例如涉及身体部分的局灶性癫痫发作或意识改变,其中大脑的一个特定区域存在异常电活动或全身性癫痫发作,其中全身抽搐或与异常相关的跌倒发作发生整个大脑的电活动。大多数人会在生命中的某个时刻出现癫痫发作,并且大多数癫痫发作类型与结节性硬化症有关。

受影响的个体可能具有正常的发育和认知功能,但大多数人在达到发育里程碑(发育迟缓)时会出现延迟,并且有一定程度的智力障碍。个体可能会出现一系列神经精神疾病,包括自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、睡眠障碍或障碍、学习和认知障碍,或包括破坏性和情绪行为或问题在内的行为问题。术语 TSC 相关神经精神疾病 (TANDs) 可用于描述可能与该疾病相关的相互关联的集体行为、精神、智力、学术、神经心理学和社会心理异常。

结节性硬化症是一种高度可变的疾病。疾病的体征、症状和严重程度可能因人而异,即使在同一家庭成员之间也是如此。这部分是由于所涉及的特定器官系统。身体的任何器官系统都可能受到影响。结节性硬化症可能会导致轻微的疾病,其中个体在成年后仍未被诊断出来,或者可能导致严重的并发症,从而影响生活质量,或者这种疾病可能导致潜在的严重、危及生命的并发症。

由于该疾病的高度可变性,重要的是要注意受影响的个体可能没有下面讨论的所有症状,并且该疾病的表现和进展在每个人中都是独一无二的。家长应与孩子的医生和医疗团队讨论他们的具体病例、相关症状和总体预后。

几乎所有结节性硬化症患者都会出现皮肤异常。许多婴儿在出生时或婴儿早期的皮肤上有白色斑块或斑点(低色素斑)。这些异常皮肤斑块的大小和形状可能不同,有时可能非常小,在皮肤白皙的婴儿身上很难注意到。它们最常发生在身体的手臂、腿和躯干上。斑可能是明显的白色,或者相对于周围的皮肤颜色可能看起来更浅。

被称为血管纤维瘤的小肿块或红点可能出现在 3 至 5 岁之间,主要出现在脸上,通常呈蝴蝶状。随着儿童年龄的增长(直到他们进入青春期),小肿块通常会变得更多和更大。有些人会出现形状不规则、增厚、肉色的皮疹,称为鱼鳞斑。这种异常皮肤的皮疹或斑块通常发生在下背部,有时被描述为具有橘皮的质地或感觉,例如粗糙和凹陷。

称为纤维斑块的皮肤隆起、增厚区域可能会在前额上形成,而在头皮或脸颊上则较少出现。当在头皮上时,这些病变可能会随着附近头发的脱落或被浓密的白发包围而发生。青少年和成人的手指或脚趾甲床周围或下方可能会出现小的良​​性肿瘤(甲纤维瘤)。

结节性硬化症患者经常涉及中枢神经系统。中枢神经系统肿瘤可包括室管膜下结节 (SEN)、皮质发育不良和室管膜下巨细胞星形细胞瘤或 SEGA。 SEGA 发生在大约 5%-15% 的受影响个体中,并可能导致大脑内的压力和阻塞。超过 80% 的结节性硬化症患者在儿童时期会出现癫痫发作。许多人最初在婴儿期表现出婴儿痉挛,其特征是腰部弯曲和手臂抬起时突然抽搐。或者,可能发生其他癫痫发作类型,例如涉及身体部分的局灶性癫痫发作或意识改变,其中大脑的一个特定区域存在异常电活动或全身性癫痫发作,其中全身抽搐或与异常相关的跌倒发作发生整个大脑的电活动。大多数人会在生命中的某个时刻出现癫痫发作,并且大多数癫痫发作类型与结节性硬化症有关。

受影响的个体可能具有正常的发育和认知功能,但大多数人在达到发育里程碑(发育迟缓)时会出现延迟,并且有一定程度的智力障碍。个体可能会出现一系列神经精神疾病,包括自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、睡眠障碍或障碍、学习和认知障碍,或包括破坏性和情绪行为或问题在内的行为问题。术语 TSC 相关神经精神疾病 (TANDs) 可用于描述可能与该疾病相关的相互关联的集体行为、精神、智力、学术、神经心理学和社会心理异常。

三、病因

结节性硬化症是由两种不同基因(TSC1 基因或 TSC2 基因)之一的改变(突变)引起的。基因为创造在身体的许多功能中起关键作用的蛋白质提供了指导。当基因发生突变时,蛋白质产物可能有缺陷、效率低下或缺失。根据特定蛋白质的功能,这会影响身体的许多器官系统,包括大脑。通常,TSC2 基因的改变会导致更严重的疾病表达。

在许多情况下,导致结节性硬化症的改变以新的(零星的或从头的)突变形式发生,这意味着基因改变仅发生在该孩子的卵子或精子形成时,而没有其他家庭成员会受到影响。这种疾病不是从健康的父母那里遗传或“携带”的。然而,这种改变也可以通过显性遗传(其中一个特征从受影响的母亲或父亲传给他们的孩子)传递。

大多数遗传疾病是由两个基因拷贝的状态决定的,一个来自父亲,一个来自母亲。当只需要一个异常基因的一个拷贝来引起特定疾病时,就会发生显性遗传疾病。异常基因可以遗传自父母中的任何一方,也可以是受影响个体中新突变(基因改变)的结果。每次怀孕将异常基因从受影响的父母传给后代的风险为 50%。男性和女性的风险相同。

TSC1基因位于9号染色体(9q34)的长臂(q)上; TSC2 位于第 16 号染色体 (16p13.3) 的短臂 (p) 上。染色体存在于所有体细胞的细胞核中。它们带有每个个体的遗传特征。人类染色体对的编号从 1 到 22,其中男性的第 23 对 X 和 Y 染色体不相等,女性的 X 染色体有两条。每条染色体都有一个短臂,称为“p”,一个长臂由字母“q”标识。染色体进一步细分为带编号的条带。

TSC1 基因调节(编码)一种称为 hamartin 的蛋白质的产生,这种蛋白质被认为是一种肿瘤抑制因子。 TSC2 基因编码一种不同的肿瘤抑制蛋白,称为块茎蛋白。肿瘤抑制基因是一种减缓细胞分裂、修复细胞 DNA 损伤和/或告诉细胞何时死亡的基因,这是一种称为细胞凋亡的正常过程。 Hamartin 和 tuberin 被认为可以抑制体内称为雷帕霉素的哺乳动物靶标或 mTOR 途径的化学途径的活性。这种化学途径涉及许多复杂的相互作用,对人类正常发育至关重要; mTOR 通路调节参与许多细胞功能(包括细胞生长、增殖和存活)的蛋白质的产生(合成)。 TSC1 和 TSC2 基因的改变最终导致 mTOR 通路的不受控制的活动或“过度激活”,从而导致以结节性硬化症为特征的肿瘤的发展。

四、流行病学

结节性硬化症是一种罕见的遗传性疾病,在美国影响 6,000 名新生儿中的 1 名。 在美国,大约有 40,000 到 80,000 人患有结节性硬化症。 据估计,欧洲的患病率约为 25,000 分之一到 11,300 分之一。 据信,全世界有多达 200 万人患有这种疾病。 男性和女性受到相同数量的影响,并且这种疾病发生在所有种族和族裔群体中。

TSC 是伴有癫痫和自闭症的最常见遗传病。可发生在所有人种和民族,男性和女性的发病率无差异,每 6 000~10 000 名新生儿中有 1 名患有 TSC。约 2/3 的 TSC 患者没有家族史,1/3 患者的父母之一也罹患 TSC。如果父母之一诊断为 TSC,其子女患病概率是50%。 

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与结节性硬化症的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断:

结节性硬化症的各种症状是非特异性的,许多症状可以作为孤立的发现或作为另一种综合征或疾病的一部分出现。此类疾病的实例包括 Ito 色素减退症、Sturge-Weber 综合征、表皮痣综合征、Birt-Hogg-Dube 综合征、多发性内分泌瘤和各种癫痫症。孤立的脑肿瘤和心脏粘液瘤以及其他肿瘤可能需要与结节性硬化症区分开来。 (有关这些疾病的更多信息,请选择特定疾病名称作为您在罕见病数据库中的搜索词。)

一些患有结节性硬化综合征的人还会出现常染色体显性遗传多囊肾病 (ADPKD) 的症状,这是一种罕见的肾脏疾病。这是由于 16 号染色体上的遗传物质丢失(缺失),其中包含导致 ADPKD 的 TSC2 基因和 PKD1 基因。这被称为连续基因综合征。

六、诊断

结节性硬化症的诊断基于特征性症状的识别、详细的患者和家族史、全面的临床评估和各种专业测试。例如,与癫痫发作或自闭症一起出现的皮肤色素减退斑是结节性硬化症的诊断线索。已经建立并更新了结节性硬化症的临床诊断标准(Northrup 等人,2018 年)。

通常,在具有两个或多个主要特征或一个主要特征和两个或多个次要特征的个体中,诊断被认为是明确的。当存在一个主要特征或两个或多个次要特征时,怀疑可能的诊断。

在某些情况下,可以在出生前(产前)检测到心脏横纹肌瘤。

临床测试和检查

分子遗传学检测可以确认结节性硬化症的诊断。分子遗传学检测可以检测已知导致疾病的两种基因之一的改变,并可在专业实验室作为诊断服务使用。

多种测试可用于帮助获得结节性硬化症的诊断或评估或确定个体疾病的程度。此类测试包括计算机断层扫描 (CT) 扫描和磁共振成像 (MRI),以评估大脑是否存在肿瘤或其他大脑受累。 MRI 也可用于评估肾脏或肝脏是否存在肿瘤。高分辨率 CT 扫描可用于评估肺部。在 CT 扫描期间,计算机和 X 射线用于制作显示某些组织结构的横截面图像的胶片。 MRI 使用磁场和无线电波来产生特定器官和身体组织的横截面图像。

超声心动图和心电图 (EKG) 可用于评估心脏是否存在横纹肌瘤。在超声心动图中,声波指向心脏,使医生能够研究心脏功能和运动。心电图记录心脏的电脉冲,并可能显示异常的电模式。

结节性硬化症的诊断标准,见表 114-1。

 

七、治疗

治疗可能需要专家团队的协调努力。儿科医生和普通内科医生、神经科医生、皮肤科医生、心脏病专家、牙科专家、眼科专家、精神科医生和其他医疗保健专业人员可能需要系统和全面地计划受影响儿童的治疗。遗传咨询将对受影响的个人及其家人有益。

结节性硬化症的治疗是支持性和对症治疗。早期发育干预对于确保受影响儿童发挥其潜力非常重要。大多数受影响的儿童将受益于职业、物理和言语治疗。各种康复和行为治疗方法可能是有益的。必须全年持续进行治疗,以促进新技能的发展并防止退化。可能需要额外的医疗、社会和/或职业服务,包括特殊的补救教育。对整个家庭的社会心理支持也很重要。

可以开具抗癫痫药物(抗惊厥药)来控制癫痫发作。使用的具体药物取决于几个因素,包括癫痫发作的具体类型、受影响个体的年龄、受影响的其他器官系统以及症状的严重程度。可以使用的常规抗惊厥药物包括苯巴比妥、地兰汀(苯妥英钠)、克洛诺平(氯硝西泮)、德帕克尼/德帕克特(丙戊酸/双丙戊酸钠)、替格瑞托(卡马西平)、曲莱妥(奥卡西平)、托帕美(托吡酯)、拉莫三嗪(拉莫三嗪) , Zonegran (zonisemide), Vimpat (lacosamide), Banzel (rufinamide), Onfi (clobazam) 等。所有这些抗惊厥药都有潜在的副作用,需要医生仔细监测。

美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准两种药物专门用于治疗与结节性硬化症相关的癫痫发作。 FDA 于 2018 年批准 Afinitor(依维莫司)用于治疗 2 岁及以上结节性硬化症成人和儿童患者的癫痫发作,并于 2020 年批准 Epidiolex(大麻二酚)用于治疗 1 岁及以上患者。

Sabril(氨己烯酸)于 2009 年被 FDA 批准用于治疗 1 个月至 2 岁儿童的婴儿痉挛。已发现用氨己烯酸治疗患有结节性硬化症和婴儿痉挛症的儿童是有效的。视野丧失是使用这种药物的一个重要安全问题。 FDA 还批准了促肾上腺皮质激素或 ACTH(Acthar 凝胶)用于治疗婴儿痉挛。这种药物也被用于治疗患有结节性硬化症的婴儿。由于它们的副作用,这些药物被谨慎使用。

没有特定的抗癫痫药物适用于所有受影响的个体。通常,可能需要不同药物的组合来治疗某些个体。替代治疗包括生酮饮食或血糖饮食。有时,癫痫发作可能难以治疗,并且最初有效的药物或饮食将不再提供益处(难治性癫痫发作)。在某些情况下,可能需要进行癫痫手术以去除脑发育不良区域,以帮助控制对药物无反应或停止反应的癫痫发作。控制癫痫发作的侵入性较小的手术选择包括植入迷走神经刺激器(VNS 装置)。这是一个小型电刺激器,放置在上胸部皮下并连接到一个迷走神经,以提供间歇性电刺激,就像大脑的起搏器一样。

如果特定器官的正常功能因肿瘤的存在而受损,则可能需要对其他器官进行手术。例如,由于良性肿瘤导致脑脊液 (CSF) 循环受阻(颅内高压)可能需要分流手术以排出液体或手术切除肿瘤。

2012 年,FDA 批准使用 Afinitor(依维莫司)治疗患有无法切除或只能通过手术部分切除的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的结节性硬化症儿童和成人。 FDA 还批准依维莫司用于治疗患有不需要立即手术的肾脏血管平滑肌脂肪瘤的成人结节性硬化症。在某些情况下,血管平滑肌脂肪瘤需要手术或栓塞治疗。切断肾脏肿瘤的血液供应(动脉栓塞)可用于缩小肿瘤的大小。栓塞后通常用皮质类固醇治疗和手术切除(切除)保留肾脏的肿瘤或破坏(消融)肿瘤。肾脏的大囊性病变也可能需要手术减压或切除。

心脏内的良性肿瘤(横纹肌瘤)可能不会引起症状,通常不需要治疗,因为它们通常会在出生后的头几年内自行消退。然而,如果有症状,可能需要手术切除(切除)。医学文献中的报告详细介绍了 mTOR 抑制剂在治疗这些肿瘤时的标签外使用并取得了积极的结果。一些受影响的人可能会服用某些药物来治疗心律不齐(心律失常)。

服用 mTOR 抑制剂治疗内部肿瘤(例如 SEGA 或血管平滑肌脂肪瘤)的个体可能会看到皮肤损伤有所改善。 mTOR 抑制剂的局部制剂已显示出治疗面部血管纤维瘤的前景。没有立即接受 mTOR 抑制剂治疗指征的个体可以接受某些程序来改善皮肤损伤的外观,包括磨皮、激光治疗或手术切除(切除)损伤。

2015 年,FDA 批准使用 mTOR 抑制剂治疗结节性硬化症患者的 LAM 等肺部并发症。由于 LAM 最常发生在育龄的年轻女性身上,研究人员推测雌激素等女性激素在该疾病的发展中发挥了作用。 LAM 和女性荷尔蒙之间的联系尚未得到证实。然而,许多医生已经探索使用降低体内雌激素产生或作用的药物。结果因人而异。这样的药剂可以包括醋酸甲羟孕酮。 LAM 患者应停用含雌激素的药物和膳食补充剂。

一些肺功能受损的人可能需要补充氧疗。在患有严重肺部疾病且对治疗有抵抗力的个体中,最终可能需要进行肺移植。

八、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息,建议您在此登记患者的信息,即使没有完全确诊,也可以登记,点击进入:

罕见疾病患者信息登记系统

参考资料:

https://www.chard.org.cn/#/knowledge/jbzsk/detail/148

2019 专家建议:结节性硬化症, https://www.medsci.cn/guideline/show_article.do?id=e5be41c00183850d 

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    2022-08-28 xugumin

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