Cancer Res:烷基化的化学治疗剂替莫唑胺能够诱发IDH1突变肿瘤的代谢应激并强化NAD+损耗介导的细胞毒性

2017-06-21 MedSci MedSci原创

    IDH1突变的神经胶质瘤依赖典型的辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)生存。    总所周知,在由化学治疗诱发DNA损伤的单碱基切除修复中Poly(ADP核酶)聚合酶(PARP)的激活需要消耗NAD+。因此我们设想了一种策略,将NAD+生物合成抑制剂和烷基化的化学治疗剂替莫唑胺(TMZ)结合,从而增强突变体IDH1肿瘤细胞中的NAD+损耗引起的细胞

IDH1突变的神经胶质瘤依赖典型的辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)生存。


众所周知,在由化学治疗诱发DNA损伤的单碱基切除修复中Poly(ADP核酶)聚合酶(PARP)的激活需要消耗NAD+。因此我们设想了一种策略,将NAD+生物合成抑制剂和烷基化的化学治疗剂替莫唑胺(TMZ)结合,从而增强突变体IDH1肿瘤细胞中的NAD+损耗引起的细胞毒性。

为了研究TMZ在NAD+新陈代谢上的效应,异种移植的病人和经人工改造的表达突变形式IDH1的细胞系分别在体内和体外暴露在TMZ中,其结合了烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂,该抑制剂能够阻断 NAD+的生物合成通路。TMZ处理了很短的一段时间后(<3hr),细胞系出现 NAD+消耗的爆发,这种消耗是由PARP激活引起的。
   
在IDH1突变细胞系中,NAD+消耗进一步降低了NAD+反常的低水平的基础稳态水平,为NAD+生物合成抑制剂引入一个高脆弱性的窗口。这种效果对于IDH1图标细胞系而言是有选择性的,独立于甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)或者错配修复(MMR)状态,而它们是已知的辅助TMZ遗传毒性敏感性的限速介质。在IDH1突变细胞系中体内试验中,TMZ和NAMPT抑制的结合,与单独药剂相比,效果增加。
    
因此,我们发现IDH1突变肿瘤中存在明显的针对化学疗法造成的DNA损伤的代谢应激反应,体内结合针对非冗余NAD+通路的养生疗法确能产生有效的抗癌功效。这种针对遗传选择性癌症的代谢途径的靶向性可以减少治疗的毒性,同时改善治疗的持久性。


原文出处:

Tateishi, K., et al., The alkylating chemotherapeutic temozolomide induces metabolic stress in IDH1-mutant cancers and potentiates NAD+ depletion-mediated cytotoxicity. Cancer Res,2017 Jun 16. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2263.

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