迈维宁:registered:用于ASCT前预处理治疗125例MM患者的疗效和安全性

导读

    大剂量美法仑预处理自体造血干细胞移植（auto-HSCT）是年轻、无严重脏器功能障碍的多发性骨髓瘤（MM）患者的一线标准治疗策略。传统的静脉美法仑制剂使用丙二醇作为助溶剂，溶解度较低，稳定性较差，且有发生丙二醇相关不良反应的风险。

    注射用盐酸美法仑（商品名：迈维宁^:registered:）使用特殊改良的环糊精为溶剂，使药物的可溶性及稳定性得以明显改善，也避免了丙二醇相关不良反应的发生。该药于2019年8月在我国正式上市。本研究对在我中心接受盐酸美法仑200mg/m²预处理auto-HSCT的125例MM患者进行回顾性分析，评估其疗效和安全性。

    本研究结果显示，MM患者诱导治疗获得≥PR后序贯迈维宁^:registered:200mg/m²预处理auto-HSCT可进一步提高疗效且具有良好的安全性，迈维宁^:registered:可作为传统静脉美法仑的替代选择。

    2019年8月-2021年9月于中国医学科学院血液病医院接受诱导治疗序贯auto-HSCT的125例MM患者纳入本研究。

    纳入标准：①年龄≤70岁；②无严重脏器功能障碍，内生肌酐清除率≥40ml/min；③诱导治疗后获得≥部分缓解（PR）治疗反应；④接受盐酸美法仑200mg/m²预处理；⑤移植后随访超过100d。

    所有患者均符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准。MM分期采用国际分期系统（ISS分期）和2015年修订的国际分期系统（R-ISS）。

    自体外周血造血干细胞动员方案采用化疗联合重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）±普乐沙福或单纯rhG-CSF±普乐沙福。

    所有患者均以单药大剂量迈维宁^:registered:作为移植预处理：移植前3d（-3d）和-2d静脉输注盐酸美法仑100mg·m^-2·d^-1（约3h输毕）。输注盐酸美法仑前15min至输注结束后30min期间内，患者口腔含冰以预防黏膜炎。

    移植后24~48h给予单剂聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）6mg皮下注射或移植后5d开始予以rhG-CSF 5~10μg·kg^-1·d^-1皮下注射，直至中性粒细胞绝对计数（ANC）超过0.5×10⁹/L并持续2d。

   移植相关死亡（TRM）定义为auto-HSCT后100d内发生的非复发/进展的死亡。根据美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准（CTCAE）5.0版评估不良反应；采用世界卫生组织（WHO）口腔毒性反应量表评估口腔黏膜炎。

    通过每日血常规结果评估骨髓细胞清除以及中性粒细胞和血小板植入时间。清髓性造血抑制定义为ANC<0.5×10⁹/L或淋巴细胞绝对计数<0.1×10⁹/L或血小板计数<20×10⁹/L。中性粒细胞植入定义为ANC≥0.5×10⁹/L且持续3d；血小板植入定义为PLT≥20×10⁹/L持续7d且脱离血小板输注。

    MM疗效评价采用IMWG疗效标准，包括完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。

    通过查阅患者住院/门诊病历和电话随访方式获得患者随访资料和信息。随访截止时间为2022年1月31日。移植后中位随访12（4~28）个月。

    男65例，女60例，中位年龄57（33~70）岁。IgG型62例（49.6%），IgA型24例（19.2%），IgD型8例（6.4%），轻链型25例（20.0%），不分泌型6例（4.8%）。

    ISS分期：Ⅰ期22例（17.6%），Ⅱ期58例（46.4%），Ⅲ期45例（36.0%）。R-ISS分期：Ⅰ期17例（13.6%），Ⅱ期81例（64.8%），Ⅲ期27例（21.6%）。

    125例MM患者均为一线诱导治疗获得≥PR疗效后序贯auto-HSCT。中位诱导疗程数为4（3~8）个，均采用含蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米）和（或）免疫调节剂（来那度胺、沙利度胺）的三药或四药联合方案。全组病例auto-HSCT前疾病状态：CR 66例（52.8%），VGPR 32例（25.6%），PR 27例（21.6%）。

    所有患者均顺利完成迈维宁^:registered:输注，未发生明显输注反应。回输CD34+细胞中位数为2.89（1.38~19.18）×10⁶/kg。中性粒细胞、血小板植入的中位时间分别为11（8~38）d、13（9~58）d。

    所有患者均获得清髓性造血抑制。4级中性粒细胞减少、血小板减少的发生率分别为100%、98.4%，3级贫血的发生率为17.6%（22/125），未发生4级贫血。

    89.6%的患者发生感染，其中最常见的为发热性中性粒细胞减少症（54.4%，68/125），其他感染包括血流感染（14.4%，8/125）、肺感染（7.2%，9/125）和肠道感染（6.4%，8/125）等，无4级感染发生。所有感染获得治愈。

    非血液学不良反应主要为消化系统不良反应，包括恶心、呕吐、黏膜炎和腹泻等（详见表1）。未发生4级不良反应，3级不良反应为腹泻（16.8%）、口腔黏膜炎（5.6%）和呕吐（2.4%）。

表1 125例MM患者接受迈维宁^:registered:预处理自体造血干细胞移植的消化道不良反应发生情况［例次（％）］

    未发生心脏、肾脏及中枢神经系统不良反应。移植后100d内移植相关死亡发生率为0。

    所有患者auto-HSCT后均随访超过100d。移植后100d时疗效评估：CR 92例（73.6%），VGPR 20例（16.0%），PR 11例（8.8%），复发/进展2例（1.6%）。

    37例患者在auto-HSCT后获得疗效进步，其中2例由PR转为CR，12例由PR转为VGPR，23例由VGPR转为CR。

    随着新药的不断涌现，MM的疗效得到显著提高，但auto-HSCT目前仍然被认为是适合移植、新诊断MM患者的标准治疗策略，美法仑200mg/m²被推荐为标准预处理方案。

    传统冻干美法仑制剂应用丙二醇作为助溶剂，溶解不充分且当大剂量应用或延长暴露时间可致丙二醇相关不良反应（肾功能损伤、心律失常、脓毒症样综合征、高渗血症和阴离子间隙增高的代谢性酸中毒等）^[4]。另一方面，传统的静脉美法仑制剂复溶后稳定性差，需要在溶解后1h内完成输注，也增加了患者短时间内大量输液的潜在风险和临床应用的不便。

    迈维宁^:registered:采用新型磺丁基-β-环糊精（BSES）包合技术，无直接损伤肾功能作用，同时显著提高了美法仑的溶解性和稳定性。Singh等^[5]研究显示浓度分别为0.45、1.0、2.0、5.0g/L迈维宁^:registered:的稳定性较含丙二醇静脉美法仑分别提高5、9、15、29倍。复溶后的5.0g/L迈维宁^:registered:在25℃室温下1h或2℃~8℃冷藏保存24h未见明显降解，随后以0.25~5.0g/L盐水稀释后保存于输液袋中3~29h仍保持稳定。

    Aljitawi等^[6]的Ⅱa期开放、随机、交叉设计生物等效性研究，对比盐酸美法仑和传统美法仑（爱克兰^:registered:）的药代动力学。患者第一天先接受半量预处理总剂量的传统美法仑，随后第二天接受另一半剂量的迈维宁^:registered:。药代动力学分析显示迈维宁^:registered:的最大血浆浓度（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）均较传统美法仑高出约10%。

    Hari等^[7]进行的多中心、Ⅱb期临床试验纳入61例中位年龄为62（32~73）岁的MM患者，以迈维宁^:registered:100mg·m^-2·d^-1×2d作为预处理方案，无输注反应发生，所有患者均达到清髓目标；中性粒细胞、血小板的中位植入时间分别为12d、13d。移植后100d的TRM为0，ORR为100%，部分患者缓解程度得到进一步加深，3级黏膜炎、口腔炎的发生率分别为10%、5%，无4级黏膜炎和口腔炎发生。该研究证实了MM患者接受一线或挽救性大剂量迈维宁^:registered:预处理auto-HSCT的安全性和有效性。

    本组125例患者应用迈维宁^:registered:预处理方案，患者均获得清髓性造血抑制，未发生移植相关死亡，中性粒细胞、血小板的中位植入时间分别为11d、13d，3级消化道不良反应发生率分别为为腹泻（16.8%）、口腔黏膜炎（5.6%）和呕吐（2.4%），未发生4级消化道不良反应。移植后100d评价疗效，37例（29.6%）患者获得疗效进步。

    近期两个临床研究对比了迈维宁^:registered:、传统美法仑预处理方案治疗MM的安全性和疗效。Miller等^[11]比较了在美国Mayo诊所分别应用迈维宁^:registered:（216例）和传统美法仑（200例）预处理auto-HSCT的MM患者，结果显示两组的住院天数、发热性中性粒细胞减少症、静脉格拉司琼应用、≥2级口腔/食道黏膜炎、静脉液体输注、麻醉镇痛药物使用等指标均无差别。迈维宁^:registered:组腹泻的发生率较高（82% vs. 71%，P=0.015），但大多数并非艰难梭状芽胞杆菌感染（5% vs. 11%，P=0.038）。两组移植后100d血液学反应和无进展生存期相似。

    Monahan等^[12]的研究纳入连续294例MM患者，丙二醇静脉美法仑、迈维宁^:registered:预处理分别为162、132例，迈维宁^:registered:组的中位年龄更大且平均Karnofsky评分更低。应用倾向加权分析显示迈维宁^:registered:组中性粒细胞植入时间较短（12d vs.13d，P<0.001），移植后30d内3/4级感染（1.5% vs. 8.0%，P=0.048）和出院后再住院（6.8% vs. 17.9%，P=0.040）的发生率较低，两组间黏膜炎、器官毒性、治疗反应和移植后100d移植相关死亡率无差异。

    综上，本研究结果显示，MM患者诱导治疗获得≥PR后序贯迈维宁^:registered:200mg/m²预处理auto-HSCT可进一步提高疗效且具有良好的安全性，迈维宁^:registered:可作为传统静脉美法仑的替代选择。