自身免疫和炎症性疾病与肠道微生物的关系研究

      自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的特点是免疫反应失调，导致过度和不受控制的组织炎症。包括遗传变异、环境刺激和感染在内的多种因素都被认为是导致持续炎症和病理的因素。目前的证据支持微生物群作为一种因素，新出现的数据将共生生物与疾病的发生和发展联系起来。在这篇文章中，我们将讨论微生物群与肠道微生物与多种自身免疫和炎症性疾病之间的联系。

     自身免疫性疾病和炎症性疾病的增加是目前影响全球2亿多人的主要健康问题，也是65岁以下妇女死亡的主要原因。在人体内，微生物群在所有屏障部位与宿主动态相互作用，肠道内的微生物数量最大。共生体与人类 共同进化，提供多种益处，包括促进营养和异源代谢、增强屏障功能、抑制病原体和调节免疫力。微生物群组成的改变与免疫失调有关，并与炎症和自身免疫性疾病相关。

     了解肠道微生物或微生物生理学对宿主的调节有助于更好地了解许多疾病。HLA-DR突变、toll样受体(toll like receptor, TLRs)、炎性小体和自噬成分与多种疾病相关，它们导致免疫反应失调和炎症增加。在这篇文章中，将介绍微生物群与炎症性肠病(IBD)、系统性红斑狼疮(SLE)之间的共性，并指出疾病的特定关联。

炎症性肠病

      IBD的特征是对微生物群的免疫反应失调，导致胃肠道(GI)的慢性炎症。IBD的主要形式是溃疡性结肠炎(UC)，和克罗恩病(CD)，它可以影响整个胃肠道的组织。在IBD患者中，潜在的抗炎微生物减少，如拟杆菌门，Lachnospirace，和prausnitzii faecalibacterium prausnitzii，同时潜在的炎症微生物增加，如变形菌门和gnavus瘤胃球菌。此外，粘膜相关细菌的增加导致肠道微生物与免疫系统之间的更多接触，并导致与IBD发病机制相关的抗菌免疫。

      在人类中，超过240个遗传位点与IBD的风险相关。与微生物区系相互作用相关的途径中的基因突变突出了疾病发展的共同机制。发现与微生物识别相关的基因突变，包括核苷酸结合的寡聚化含结构域蛋白2(NOD2)；抗炎机制，包括IL-10和IL-10受体；以及屏障修复，包括IL-22。许多人已经发现这些途径是由微生物区系诱导的，微生物区系对于小鼠疾病模型的屏障修复很重要。

     此外，饮食和饮食代谢产物是IBD发病的关键因素。在IBD患者中，特定的细菌，如产生丁酸的普氏杆菌和人玫瑰花叶杆菌减少。饮食和饮食代谢物的关键作用在多个小鼠模型中显示出来，在这些模型中，高纤维饮食或直接给药SCFA是有益的，而SCFA受体Gpr43的丢失是致病的。色氨酸代谢产物也可以减轻结肠炎的严重程度。这些是芳烃受体(AhR)的配体，它激活IL-22和IL-10的产生，与结肠炎呈负相关。不含色氨酸的饮食会加重结肠炎模型的症状，而保加利亚乳杆菌(一种AhR激活细菌)可以改善症状。次级胆汁酸是一种额外的代谢物，具有促炎和抗炎功能，可以促进Tregs或Th17细胞在肠道内和周围部位的分化。胆汁酸还可以通过促进生物膜的形成来调节肠道细菌的生长，从而增加病原体在小鼠体内的定植，如万古霉素抗药性的肠球菌。这些研究共同强调了宿主、饮食和肠道微生物之间的复杂相互作用，这些相互作用可能是疾病病理变化的基础。

    由于有证据支持微生物区系在维持肠道内环境稳定和预防炎症方面的潜力，人们对利用微生物治疗IBD患者产生了极大的兴趣。益生菌的给药在动物模型和一些患者有治疗效果，但明确的有意义的研究还未发现。这可能是由于与IBD相关的遗传复杂性或其他环境因素所致。另一种选择是粪便微生物区系移植(FMT)。几项试验证明FMT在一些UC患者中证明是有效的。FMT增加了应答者和非应答者的微生物区系多样性，表明增加多样性本身并不足以带来好处。最因为近的研究发现，在FMT后没有反应的患者中，肠道噬菌体扩大了，在动物模型中，噬菌体加剧了结肠炎。还需要做更多的工作来了解FMT如何塑造接受者的微生物群落，以确定这种方法是否可以广泛改善疾病。

     总之，IBD的研究展示了微生物区系与宿主相互作用调节局部炎症的多种方式，并提出了一些与微生物区系相关的治疗这种疾病的途径。了解IBD中受影响的途径也有助于提高对微生物如何影响其他炎症性和自身免疫性疾病的理解，并将有助于更广泛地理解如何利用微生物群来改善患者的预后。

系统性红斑狼疮

      系统性红斑狼疮患者会产生自身抗体和促炎细胞因子，导致皮肤、血液和肾脏等多个器官的疾病，并受到许多环境的影响，包括肠道微生物区系。系统性红斑狼疮患者表现出肠道和口腔的生态失调。与其他自身免疫性疾病一样，研究发现细菌多样性降低与疾病活动性有关。SLE患者口腔和肠道微生物中乳杆菌科(Lactobacillaceae)菌群较为丰富，而肠道双歧杆菌和梭状芽孢杆菌减少。

     此外，系统性红斑狼疮患者的抗体和T细胞识别来自口腔、肠道和皮肤微生物区系的细菌抗原，包括丙酸丙酸杆菌和类杆菌。分子模拟是微生物区系与系统性红斑狼疮之间可能的联系。与系统性红斑狼疮相关的最常见的自身抗体之一是针对广泛表达的RNA结合蛋白Ro60。针对Ro60的抗体通常在SLE症状发展之前就被发现。一些人类共生体产生与人类Ro60相似的蛋白质，尽管在健康人群和狼疮患者中都发现了这些细菌，但只有狼疮患者具有与人类Ro60和微生物Ro60同源基因反应的抗体和T细胞。此外，在系统性红斑狼疮患者中，疾病的严重程度与格氏杆菌的增多有关。格纳夫斯浓缩。患有严重疾病的系统性红斑狼疮患者的IgG抗体可以识别来自革兰氏杆菌亚群的细胞壁脂多糖。重要的是，狼疮性肾炎的系统性红斑狼疮患者的自身DNA抗体与革兰氏杆菌脂多糖发生交叉反应。

     多种自发性和诱导性的小鼠狼疮模型已经为微生物区系改变如何调控病理提供了很好的方法。小鼠品系NZW与BXSB的杂交导致自发性狼疮相关抗磷脂综合征和肝损伤，主要发生在雄性小鼠，原因是TLR7基因的额外拷贝。在这些小鼠中，鸡肠球菌移位到肝脏并触发自身免疫反应。用万古霉素去除这种病原体可抑制细菌易位、自身反应性T细胞和自身抗体。感染鸡传染性埃希氏菌的无菌小鼠肠道通透性增加，肠固有层和肠系膜淋巴结中的浆细胞样树突状细胞(PDC)和Th17细胞增加，加重疾病和死亡率。

     细菌代谢物也可以调节系统性红斑狼疮，就像乳杆菌一样，如上所述，它可以通过产生AhR激活配体来调节肠道炎症。在小鼠模型中，与IBD相比，高色氨酸含量的高蛋白饮食通过促进抗双链DNA自身抗体的产生和T滤泡辅助细胞(TFH)的增加而与病理增加相关。对NZM2410狼疮易感性数量性状基因座(Sle1、Sle2和Sle3)纯合的狼疮易感小鼠粪便进行代谢筛选，发现肠道色氨酸衍生细菌代谢物增加，粪便乳酸菌丰富。

     相反，与IBD相似，高纤维饮食与改善小鼠狼疮模型的结果相关。在TLR7依赖模型中，有雷氏乳杆菌生长，然后转移到肠系膜淋巴结、脾脏和肝脏。易位导致PDC产生的I型干扰素(IFN-I)增加，加剧了疾病的发病机制和死亡率。这个例子显示了肠道共生对疾病进展的直接和间接影响。综上所述，这些结果表明肠道微生物区系可以通过分子模拟、细菌易位的改变、代谢产物或微生物-微生物竞争来调节狼疮的发病。每一种都可以导致组织的免疫反应失调，包括Th17细胞和PDC募集和激活IFN-I途径，这些途径共同加重了疾病。

      综上所述，了解肠道微生物或微生物生理学对宿主的调节有助于更好地了解许多疾病，，从而更好地为相关疾病寻找新的治疗方式，更好地改善预后。

部分参考文献：

 1.Wu WH,  Zegarra-Ruiz DF,  Diehl GE,Intestinal Microbes in Autoimmune and Inflammatory Disease.Front Immunol 2020;11 

2. Cooper GS, Stroehla BC. The epidemiology of autoimmune diseases.Autoimmun Rev(2003) 2:119–25. doi: 10.1016/s1568-9972(03)00006-5

3. Sommer F, Bäckhed F. The gut microbiota–masters of host developmentand physiology.Nat Rev Microbiol(2013) 11:227–38. doi: 10.1038/nrmicro2974

4. Khan MF, Wang H. Environmental Exposures and Autoimmune Diseases:Contribution of Gut Microbiome.Front Immunol(2020) 10:3094.doi: 10.3389/fimmu.2019.03094

5. Tamboli CP, Neut C, Desreumaux P, Colombel JF. Dysbiosis ininflammatory bowel disease.Gut(2004) 53:1–4. doi: 10.1136/gut.53.1.1

6. Azzouz D, Omarbekova A, Heguy A, Schwudke D, Gisch N, Rovin BH, et al.Lupus nephritis is linked to disease-activity associated expansions andimmunity to a gut commensal.Ann Rheum Dis(2019) 78:947–56.doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214856

7. Pianta A, Arvikar S, Strle K, Drouin EE, Wang Q, Costello CE, et al.Evidence of the Immune Relevance of Prevotella copri, a Gut Microbe, inPatients with Rheumatoid Arthritis.Arthritis Rheumatol (Hoboken NJ)(2017) 69:964–75. doi: 10.1002/art.40003

8. Jangi S, Gandhi R, Cox LM, Li N, von Glehn F, Yan R, et al. Alterations ofthe human gut microbiome in multiple sclerosis.Nat Commun(2016)7:12015–11. doi: 10.1038/ncomms12015

9. Vatanen T, Franzosa EA, Schwager R, Tripathi S, Arthur TD, Vehik K, et al.The human gutmicrobiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study.Nature(2018) 562:589–94. doi: 10.1038/s41586-018-0620-2

10. Garrett WS. Immune recognition of microbial metabolites.Nat Rev Immunol(2020) 20:91–2. doi: 10.1038/s41577-019-0252-2

11. Venegas DP, la Fuente MKD, Landskron G, González MJ, Quera R, Dijkstra G, et al. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases.Front Immunol(2019) 10:277. doi: 10.3389/fimmu.2019.00277

12. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M,et al. The Microbial Metabolites, Short-Chain Fatty Acids, Regulate ColonicTreg Cell Homeostasis.Science(2013) 341:569–73. doi: 10.1126/science.1241165

13. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, et al.Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatoryT-cell generation.Nature(2013) 504:451–5. doi: 10.1038/nature12726

14. Bhaskaran N, Quigley C, Paw C, Butala S, Schneider E, Pandiyan P. Role of Short Chain Fatty Acids in Controlling Tregs and Immunopathology During Mucosal Infection.Front Microbiol(2018) 9:1995. doi: 10.3389/fmicb.2018.01995

15. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells.Nature(2013) 504:446–50. doi: 10.1038/nature12721

16. Frank DN, Amand ALS, Feldman RA, Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases.Proc Natl Acad Sci(2007) 104:13780–5. doi: 10.1073/pnas.0706625104