NEJM：严重烧伤患者应该补充谷氨酰胺吗？（RE-ENERGIZE研究）

在世界范围内，烧伤是中低收入国家伤残调整生命年损失的主要原因，也是治疗创伤性损伤最昂贵的原因之一。 与严重烧伤相关的强烈炎症和分解代谢使患者易患感染并发症、短期和长期器官功能障碍以及死亡的风险增加。

许多试验评估了不同营养策略对重度烧伤患者的影响。谷氨酰胺特别受关注，因为它对严重疾病中的许多关键压力反应途径至关重要。观察性研究表明，谷氨酰胺水平降低烧伤后迅速恢复。在危重病人中，低水平的谷氨酰胺与发病率和死亡率增加有关。几项小型、单中心、随机、对照试验，当进行meta汇总时，表明烧伤患者肠内补充谷氨酰胺相关的住院时间和住院时间和死亡率显著降低。 严重烧伤国际营养指南包括肠内谷氨酰胺的建议。 对全球 37 个烧伤单位的调查显示，47.7% 的机械通气烧伤患者接受了谷氨酰胺补充。然而，涉及其他危重患者人群的随机对照试验有研究表明，谷氨酰胺给药可能无效甚至有害。鉴于这些相互矛盾的数据，需要更高水平的证据来为有关在这一独特人群中使用谷氨酰胺的临床建议提供信息。

我们进行了一项国际、双盲、平行组、随机、安慰剂对照试验，以评估补充肠内谷氨酰胺对严重烧伤患者存活出院时间的影响。该试验的目的是确定是否这种廉价的治疗策略可以降低发病率和死亡率，或者是否应该放弃。

方法

我们招募了在参与医院就诊的患有二度或三度烧伤并预计需要植皮的成年患者。 我们用来定义严重烧伤的阈值烧伤大小根据患者的年龄而有所不同：18 至 39 岁的患者，烧伤影响全身表面积的 20% 或更多，或伴随吸入性损伤的烧伤影响 15% 或更多 在场； 40 至 59 岁的患者，烧伤面积占全身表面积的 15% 或更多； 以及 60 岁或以上的患者，烧伤影响 10% 或更多的总体表面积。 如果患者在进入急症室（重症监护室或烧伤病房）后 72 小时内未提供同意、处于垂死状态或有肠内营养禁忌症，我们将其排除在外。

随机化是根据站点以随机区组进行分层。在获得知情同意后，符合条件的患者被随机分配（以 1:1 的比例）接受肠内谷氨酰胺或安慰剂。使用基于网络的中央随机化系统进行随机化。了解试验分组分配的当地药剂师分配了适当的盲法试验药物。

在谷氨酰胺组中，患者每 4 小时通过饲管接受谷氨酰胺，如果不使用饲管，则每天口服 3 或 4 次谷氨酰胺，每天每公斤烧伤前体重 0.5 克。然而，对于体重指数（以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方）为 35 或更高的患者，使用肥胖调整体重。谷氨酰胺粉末以预先包装的等分试样供应，并以盲袋的形式运送到急诊室，并由患者的护士在床边与水或其他液体或食物混合。

在安慰剂组中，患者接受等热量输送量的麦芽糖糊精（对照）与水或其他液体或食物混合。我们选择了非等氮安慰剂，因为两个试验组都通过标准营养护理获得了足够的蛋白质。此外，在这种安慰剂中使用的非必需氨基酸可能具有活跃的代谢和细胞作用，并且由于外观上的差异，它们的使用也可能损害试验的盲法。在最后一次皮肤移植手术后 7 天、从急诊室出院或入院后 3 个月（以先到者为准）给予试验药物。

对每个站点的营养实践进行了审查，以规范各类营养素的管理，并收集机械通气患者的营养相关数据。所有其他烧伤护理由参与地点自行决定。

该试验最初的主要结果是 6 个月死亡率，次要结果是出院时间。

我们最初计划招募 2700 名患者，以在总体两侧 α 水平为 0.05 时达到 80% 的功效，以检测死亡率从 15% 到 11.5% 的 25% 相对降低，允许进行两次中期分析和 5% 的失访。然而，经过 4 年的入组和 41 个地点的 690 名患者入组后，很明显原始样本量不可行，因此我们转换了主要和次要结果。使用当时现有的盲法数据集来确认汇总事件发生率，我们估计如果谷氨酰胺组的 90 天死亡率相对降低 20%（从 15.56% 到 12.44%），每日死亡率相对增加 20% 90 天幸存者的出院率，那么 1200 的样本量将达到 80% 的功效，以检测在 0.05 的两侧 alpha 水平下存活出院时间的差异（详细信息在统计分析计划中提供，可获取与协议）。存活出院时间的优势在于结合了对生存的影响和早期出院的任何好处，这可能是由谷氨酰胺对感染、伤口愈合和器官功能的积极影响所介导的。在 600 名患者入组后进行了一项中期分析。如果单侧 α 水平为 0.01 时谷氨酰胺组的死亡率更高，该分析将导致建议停止试验。

三级医院结果的数据在 90 天时被删失。 这些包括由革兰氏阴性菌引起的获得性菌血症的发生率、住院死亡率、机械通气的持续时间、在急诊室的住院时间和住院时间。 在 6 个月时，当地研究协调员通过电话联系患者进行 36 项简表健康调查（每个领域的得分范围从 0 到 100，身体和精神成分的总结定义为平均值为 50 和标准 在美国一般人群中的偏差为 10；值越高表示与健康相关的生活质量越好）、Katz 日常生活活动独立性指数（分数范围从 0 到 6，分数越高表明独立程度越高）， 和日常生活工具活动的劳顿指数（分数范围从 0 到 8，分数越高表示功能越好）。

结果

从 2011 年 5 月到 2021 年 6 月，我们在 14 个国家的 54 个烧伤病房招募了 1209 名患者（图 1）。共有 9 名患者在接受第一剂谷氨酰胺或安慰剂之前死亡、撤回同意或出院，意向治疗人群为 1200 名患者，其中 596 人被分配到谷氨酰胺组，604 人被分配到安慰剂组。整个意向治疗人群的主要结局数据均可用。试验组在基线时具有相似的特征（表 1）。

治疗期总共持续平均26天。对方案的依从性很高，两组的方案偏差相似；每种试验药物的 91% 剂量均已交付。首次切除和清创时间为入院后 3 至 4 天；没有观察到组间的实质性差异。机械通气患者接受了约 73% 的规定蛋白质和能量需求（表 S2）。

我们没有发现试验组之间存活出院时间存在显著差异的证据（图 2）。谷氨酰胺组的中位出院时间为 40 天，安慰剂组为 38 天（活着出院的亚分布风险比，0.91；95% 置信区间 [CI]，0.80 至 1.04；P=0.17）。根据地点或重要协变量进行调整时，结果没有差异（表 2），亚组分析未显示亚组效应。

次要结果
谷氨酰胺组的 6 个月死亡率为 17.2%，安慰剂组为 16.2%（死亡风险比，1.06；95% CI，0.80 至 1.41）（图 S3）。亚组分析显示没有亚组效应的迹象（图S4）。

两组的住院死亡率、住院时间变量和革兰氏阴性菌引起的菌血症发生率相似（表 3）。在 6 个月的结果评估中，我们没有发现任何证据表明在健康相关的生活质量评分、日常生活活动或日常生活工具活动方面存在临床显着的组间差异。

结论

在这项涉及严重烧伤成人的国际、多中心、随机、对照试验中，接受肠内谷氨酰胺治疗的患者出院时间并不比接受安慰剂治疗的患者短。 我们没有发现任何证据表明 6 个月死亡率、住院时间变量或菌血症发生率存在组间差异。

考虑到先前在烧伤患者中补充谷氨酰胺试验的信号幅度，我们的结果出乎意料。在这项涉及严重烧伤患者的试验中，肠内补充谷氨酰胺并没有减少患者出院的时间。

参考文献：

A Randomized Trial of Enteral Glutamine for Treatment of Burn Injuries. NEJM,September 9, 2022
DOI: 10.1056/NEJMoa2203364