Curr Atheroscle Rep:从机制到实践,PCSK9抑制剂成为降脂治疗新选择

2019-09-28 国际循环编辑部 国际循环

PCSK9是一种全新的低密度脂蛋白调节靶向物质,主要通过调节肝脏LDL受体(LDLR)的表达和分泌活性来发挥作用。现有研究已证实,个体PCSK9水平不仅是罕见的先天性LDL-C调控物质,更可以作为降低动脉粥样硬化性脂蛋白水平和心血管风险的新型药物靶点。Current Atherosclerosis Reports杂志近期发表了一项综述,汇总最新的相关临床研究成果,将其结论整合为临床亚组结论和新治疗

PCSK9是一种全新的低密度脂蛋白调节靶向物质,主要通过调节肝脏LDL受体(LDLR)的表达和分泌活性来发挥作用。现有研究已证实,个体PCSK9水平不仅是罕见的先天性LDL-C调控物质,更可以作为降低动脉粥样硬化性脂蛋白水平和心血管风险的新型药物靶点。Current Atherosclerosis Reports杂志近期发表了一项综述,汇总最新的相关临床研究成果,将其结论整合为临床亚组结论和新治疗选择。

LDLR——管控LDL-C水平和心血管风险的咽喉

Michael Brown和Joseph Goldstein二人因发现LDLR的结构和在家族性高胆固醇血症中的调控功能而共同获得1985年诺贝尔医学及生理学奖。这一重大发现启迪后人不断在降脂治疗领域开疆拓土,并最终引发一系列重大临床发现,他汀治疗可改善心肌梗死风险即是其中最突出的一个。众多大型临床心血管终点研究已证实,他汀类药物可通过显著降低LDL-C水平改善患者的心血管风险,时至今日这一伟大发现仍在影响我们的生活,极大减轻了心血管疾病的公共卫生经济负担。但随临床实践和研究的不断进展,对他汀治疗不耐受或响应不佳的患者越来越多,在他汀治疗的基础上血脂管理依旧不达标已成为困扰心血管治疗领域的难题。根据新的研究证据提出的推荐意见也认为,临床需要更多且更有效降脂治疗靶点和药物选择,直接作用于LDLR的PCSK9由此走进人们的视线。
 
Michael Brown和Joseph Goldstein二人的研究显示,LDLR通过最基础层面的细胞机制实现调控LDL-C代谢的作用,而这个过程正是PCSK9发挥作用的主要目标。作为蛋白质家族的医院,PCSK9于肝细胞内合成和分泌,在细胞内调节蛋白质转运过程。既往研究结果显示,PCSK9基因活化是罕见的可导致家族性高胆固醇血症的基因突变,而PCSK9失活突变个体的LDL-C水平和心血管风险则非常低。这些发现促使人们认识到,降低PCSK9活性或许可以作为降脂治疗的一个新策略和发展方向,PCSK9抑制剂药物也应运而生。
 
PCSK9抑制剂的总体有效性与安全性

近期发表的OSlER研究针对PCSK9抑制剂依洛尤单抗展开,评估其在最大剂量降脂治疗基础上用于心血管高危人群临床治疗有效性和安全性。研究共纳入4465例接受最大剂量降脂治疗的受试者,平均LDL-C水平为120 mg/dl,将其随机分为PCSK9抑制剂依洛尤单抗140 mg/天或420 mg/4周治疗组和安慰剂对照组。治疗开始11周后,依洛尤单抗治疗人群的平均LDL-C水平降至48 mg/dl,降幅达61%,超过70%的治疗组受试者达到甚至超过70 mg/dl的LDL-C控制目标。

将已发表的所有PCSK9抑制剂的心血管终点试验进行汇总,受试者超过70 000例,涉及100 000患者年以上。对相关不良反应进行评估,我们发现PCSK9抑制剂治疗的安全性良好。

在相关认知功能受损不良事件方面,研究显示此类事件风险不足1%,且认知不良事件的发生与极低的LDL-C水平(25 mg/dl)之间不存在相关性。为进一步确认依洛尤单抗治疗对认知功能的具体影响,FOURIER试验开展亚组研究(EBBINGHAUS研究)评估受试者的空间工作记忆或精神运动变化情况,结果显示治疗组与对照组间无显著差异,即依洛尤单抗治疗不会增加患者认知功能受损风险。在血糖相关不良反应方面,迄今为止所有大型心血管终点研究中,PCSK9抑制剂均不会显著增加HbA1c水平和糖尿病风险。

PCSK9抑制剂对非HDL-C的影响:显著降低参与胆固醇水平

非HDL-C水平一直以来被视为评估动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒数量的重要临床参数,在合并高胆固醇血症、2型糖尿病代谢综合征和肥胖人群的心血管危险评估中非常重要。LDL-C相关的非HDL-C水平异常升高通常提示患者存在心血管附加风险和残余风险。既往的人群基础研究和他汀治疗临床试验均表明,非HDL-C中残余胆固醇水平上升可导致心血管并发症残余风险显著增加,且这种影响并不依赖LDL-C水平变化而产生,是残余胆固醇的独立效应。

残存胆固醇上携带众多脂蛋白颗粒中包括Apo B 100,这种脂蛋白颗粒可抑制LDLR在肝脏中的活性,因此PCSK9抑制剂对非HDL-C的作用也已成为临床关注的焦点之一。近期的BERSON临床试验旨在评估依洛尤单抗对2型糖尿病和高脂血症或合并血脂异常患者的治疗效果。该试验将纳入的981例患者随机分为依洛尤单抗治疗组和安慰剂对照组,最终治疗组患者的LDL-C水平显著降低,降幅达70%,同时作为次要终点的非HDL-C水平也显著降低,降幅为55%~60%。
 
PCSK9抑制剂与Lp(a)

目前,PCSK9抑制剂降低Lp(a)的机制尚不明确。Watts等对63例健康男性Lp(a)颗粒代谢动力学进行研究,发现经过8周依洛尤单抗单药治疗后,Lp(a)的合成速率显著降低,而联合他汀治疗的人群中Lp(a)整体代谢速率显著增加。上述结果提示临床,PCSK9抑制剂对Lp(a)的影响可能是通过调整LDLR活性实现的。
 
PCSK9抑制剂治疗与糖尿病人群

Handelsman等总结了近期所有关于糖尿病患者PCSK9抑制剂治疗的3期研究。其中,纳入三项关于依洛尤单抗临床试验的的荟萃分析结果显示,与安慰剂或依哲麦布治疗相比,接受依洛尤单抗治疗的人群中,糖尿病患者的LDL-C水平平均降低60%,非糖尿病患者的LDL-C水平降低66%。这提示我们,PCSK9抑制剂对LDL-C的改善情况,在糖尿病患者和正常人群中是具有显著性差异的。
 
PCSK9抑制剂与他汀不耐受人群

GAUSS研究针对依洛尤单抗在他汀不耐受人群中的治疗效果展开。结果显示,与依哲麦布或盲法再次他汀治疗相比,依洛尤单抗治疗可显著降低受试者LDL-C水平50%以上。这表明他汀不耐受人群进行PCSK9抑制剂治疗能有效并安全降低LDL-C水平,因此可作为因他汀不耐受所致降脂治疗无效或不充分人群的有效治疗替代选择方案。
 
PCSK9抑制剂与高胆固醇血症人群

PCSK9抑制剂是家族性高胆固醇血症患者的福音,50%以上的杂合子患者可通过PCSK9抑制剂治疗实现LDL-C达标,但此类患者对PCSK9抑制剂治疗的响应效果受残余LDLR功能活性的影响。TESLA-B研究纳入49例纯合子家族性高胆固醇血症患者进行为期12周对依洛尤单抗治疗,LDL-C平均降低30%,但个体的治疗响应程度受残留LDLR活性影响。
 
PCSK9抑制剂的心血管终点试验

PCSK9抑制剂对心血管结局的影响一直是相关研究的重头戏,FOURIER试验无疑是其中不可忽视的一环。FOURIER试验是一项随机、安慰剂对照试验,旨在评估依洛尤单抗的治疗效果,共纳入27 564例稳定性冠心病、卒中或外周动脉疾病患者,平均病程2.2年。研究设定的主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死和不稳定性心绞痛或血运重建所致住院的复合终点。结果显示,PCSK9抑制剂可显著降低主要终点和3MACE事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中)风险,相对风险分别降低15%和20%。在3642例基线外周动脉疾病患者中,PCSK9抑制剂可显著降低主要终点风险,相对风险降低21%,与总人群相比,绝对风险改善更显著,多降低3.5%(13.3% vs. 16.8%)。同时,LDL-C水平持续下降能显著降低不良反应风险,降幅达42%。此外,研究还提示,基线时存在多支血管病变或入组前两年内心肌梗死发作的患者进行PCSK9抑制剂治疗获益更显著,LDL-C水平的降幅更大。
 
PCSK9抑制剂:大有可为

在深层次理解PCSK9在不同细胞和器官内生物作用机制的基础上,探明PCSK9对血管内皮细胞的影响和在LDL代谢过程中的直接作用,有助于帮助我们认识其在动脉粥样硬化斑块产生和进展中扮演的具体角色,这是PCSk9抑制剂治疗能够得到发展的基础。在今后的临床研究中,PCSK9抑制剂治疗的发展方向可能有两个方向。一是验证其在急慢性炎症及其他炎性疾病及其治疗中的地位。对此,我们需要更多更大型的临床研究和评估证据,涉及1型糖尿病、严重心力衰竭、肾功能不全、HIV及慢性炎症如类风湿性关节炎、肠炎、牛皮癣等更多慢性疾病人群。二是拓展PCSK9的治疗领域,探讨PCSK9抑制剂对餐后血脂和倡导血脂代谢的影响有助于临床勾勒出明确的PCSK9相关血脂代谢途径。在此基础上可进一步设想并研究PCSK9抑制剂对肠道脂质转运和其他脂蛋白受体如VLDLR和LRP受体的影响。
 
作为安全、耐受性良好的降脂治疗新选择,PCSK9抑制剂能维持LDL-C处于长期低水平状态同时显著降低基线动脉粥样硬化性脂蛋白水平。众多夯实的临床研究成果无疑正在为血脂管理揭开了新的篇章,PCSK9抑制剂能满足不同高胆固醇血症水平和不同心血管风险级别人群的降脂治疗需求,在帮助他们实现理想血脂控制目标的同时,改善冠状动脉板块的体积、结构和稳定性,最终降低主要心血管事件风险。

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