Nat Commun：磷酸化状态：RNF43的抑癌开关
2020-09-17 xiaozeng MedSci原创
调控细胞命运的多条信号通路对于个体正常发育和自身稳态是不可或缺的。Wnt信号通路在干细胞维持、胚胎发育和肿瘤发生发展过程中起着至关重要的作用。该通路关键因子的活性受翻译后修饰（如磷酸化和泛素化）的调控
调控细胞命运的多条信号通路对于个体正常发育和自身稳态是不可或缺的。Wnt信号通路在干细胞维持、胚胎发育和肿瘤发生发展过程中起着至关重要的作用。该通路关键因子的活性受翻译后修饰（如磷酸化和泛素化）的调控。这些调控机制的异常或导致癌症的发生。
既往研究显示，在许多癌症特别是在结肠癌中，经常检测到抑癌基因RNF43突变。 RNF43是一种E3泛素连接酶，可以通过诱导Frizzled（卷曲蛋白，Wnt信号通路受体蛋白）的降解来负调控Wnt信号转导通路。
该研究发现RNF43保守性丝氨酸三联体的磷酸化是该蛋白活性状态所必需的。模式动物研究显示，该磷酸化状态对斑马鱼发育和小鼠肠道类器官的生长是必不可少的。
突变型RNF43与活性Ras促进肿瘤的发生
研究人员发现，RNF43癌症相关突变会导致该蛋白处于非磷酸化状态，而非磷酸化RNF43能与活性Ras协同促进肿瘤的发生发展。该作用主要通过解除RNF43对Wnt信号通路的抑制作用，同时维持其对p53信号通路的抑制作用来实现的。
模拟磷酸化恢复突变型RNF43的抑癌作用
进一步研究显示，在结肠癌中，RNF43与KRAS同时突变可通过介导Wnt-Ras-p53通路促进肿瘤的多步骤发生。丝氨酸三联体的模拟磷酸化能够恢复上述致癌RNF43突变体的肿瘤抑制活性。
总而言之，靶向RNF43的磷酸化修饰或可成为RNF43突变型肿瘤的一个潜在治疗策略。
原始出处：
Tsukiyama, T., Zou, J., Kim, J. et al. A phospho-switch controls RNF43-mediated degradation of Wnt receptors to suppress tumorigenesis. Nat Commun 11, 4586 (15 September 2020).
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