Biological Psychiatry：组胺如何提高奖赏效果：纹状体微循环的新认识

这篇于今年6月份将发表在Biological Psychiatry上的文章探讨了脑内组织胺对奖赏处理的调节作用。研究发现组织胺可以通过多种方式影响奖赏中枢——纹状体的功能,提高奖赏的效果，这些发现可以帮助我们理解情绪障碍如抑郁症或物质使用障碍的发病机制，并为治疗这些疾病提供新的思路。

奖赏机制在进化过程中起着关键作用,它可以强化有助于生存繁衍的行为，例如得到奖赏的感觉能够促使生物体体更多地进食高热量食物或进行性繁殖等行为。脑内的关键奖赏环路之一是纹状体，它整合来自海马体、前额皮层和杏仁核的信息。这些信息的整合由神经递质控制，最广为研究的是来自腹侧被盖区域的多巴胺。除此之外，人们也越来越重视其他神经调节信号及其对纹状体功能的影响,组织胺就是其中一个关键的信号。

在哺乳动物的大脑中,组织胺神经元存在于下丘脑中，当动物清醒时，它们会从轴突向整个大脑分泌组织胺。组织胺通过多种G蛋白偶联受体产生作用，纹状体具有激活的Gαs或Gαq偶联的组胺受体(H1R和H2R)和抑制的Gαi偶联的组胺受体(H3R)的作用。然而，组胺受体激活对纹状体奖赏处理在循环和行为水平的影响目前还不清楚，这是我们理解觉醒状态如何调节奖赏的关键，可能与抑郁症或成瘾等情绪障碍的发生机制和治疗相关。

组织胺主要通过H2受体作用于胆碱能中间神经元，通过减弱钾通道的功能提高兴奋性和驱动从持续放电过渡到突发放电。虽然胆碱能神经元只占纹状体神经元的1%左右,但这一发现对纹状体依赖的奖赏处理非常重要。胆碱能中间神经元在出现奖赏时增加放电,在奖赏遗漏时停止放电,表明它们的功能与奖赏感知和评估密切相关。

再者,胆碱能神经元会被可卡因暴露激活,其活性对可卡因的奖赏作用必不可少。因此,研究发现组织胺增加纹状体胆碱能神经元的活性表明,组织胺和觉醒状态可能调节可卡因的奖赏作用。的确，无法合成组织胺的突变小鼠对可卡因的运动反应减弱。此外，人类中一些组胺受体的基因变异与可卡因使用障碍相关。许多人推测靶向组胺受体的化合物可以用来治疗物质使用障碍。

除了发现组织胺与胆碱能中间神经元功能相关外，研究还表明组织胺通过H3受体诱导来自丘脑对纹状体鹦鹉蛋白中间神经元突触的长期抑制，而不影响来自前额皮层到同一神经元的突触。该研究组之前的工作表明，组织胺相反地导致来自前额皮层到纹状体中型突触神经元的突触长期抑制,而不影响来自丘脑的突触。作者综合这些发现提出一个模型，即组织胺不同ially调节丘脑皮层突触到鹦鹉蛋白中间神经元和中型突触神经元的驱动力,最终使纹状体D1型中型突触神经元对丘脑输入更敏感。这一新的认识对奖赏处理及其引起的成瘾等反应,有重要影响。丘脑在可卡因奖赏中发挥关键作用,丘脑灌注可防止可卡因条件性地方偏好,化学遗传学操纵丘脑输入纹状体可调节可卡因寻求的多种形式的再发作。因此，组织胺使纹状体直接通路中型突触神经元对丘脑输入更敏感的发现，与上述组织胺增加纹状体胆碱能神经元兴奋性的发现相结合,表明促进觉醒和清醒的组织胺信号传递可能也加强可卡因奖赏和驱动可卡因复发。

原始出处：

Robison AJ (2023) Histamine Regulates Accumbens Microcircuits: An Arousing Finding for Addiction Research. Biol Psychiatry 93:964–965. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.03.008