Nature:7篇NEJM研究展示丙肝治疗的重大胜利

2014-06-10 叶予 生物通

最近一系列临床研究表明,我们已经可以制造出耐受良好的口服丙肝药物,这些药物能够有效消灭绝大多数感染者体内的丙肝病毒。本期Nature杂志特别刊登文章对丙肝治疗的过去、现在和未来进行了回顾和展望。人们首次认识到丙肝这种疾病是在上世纪七十年代,这是一种经血液传播的非甲非乙型肝炎病毒,是引起输血后肝炎的主要病因之一。1989年,人们首次鉴定到了丙肝病毒(HCV)。这种病毒善于躲避患者机体的免疫系统,

最近一系列临床研究表明,我们已经可以制造出耐受良好的口服丙肝药物,这些药物能够有效消灭绝大多数感染者体内的丙肝病毒。本期Nature杂志特别刊登文章对丙肝治疗的过去、现在和未来进行了回顾和展望。



 
人们首次认识到丙肝这种疾病是在上世纪七十年代,这是一种经血液传播的非甲非乙型肝炎病毒,是引起输血后肝炎的主要病因之一。1989年,人们首次鉴定到了丙肝病毒(HCV)。这种病毒善于躲避患者机体的免疫系统,能够建立长达数十年的感染。这种持续性的感染会损伤肝脏,甚至引发肝癌。绝大多数感染者起初并不表现出症状,直到病毒引起严重的肝脏损伤。据统计,丙肝病毒感染已经成为肝脏移植的头号原因。

据统计,目前世界上大约有一亿八千五百万人受到丙肝病毒的慢性感染,面临着患上致命肝病的风险(包括肝硬化和癌症)。令人欣喜的是,最近《新英格兰医学》杂志上的一系列临床试验表明,抗丙肝病毒药物的效力已经得到了很大的提升。

从前,人们曾经通过静脉注射I型干扰素(引起强力抗病毒应答)来治疗丙肝感染者。在增加剂量、延长治疗、改善干扰素稳定性(PEGylation)和添加病毒唑(ribavirin)之后,2002年干扰素疗法的成功率已经提高到了大约50%。病毒唑本身并没有什么抗丙肝的能力,不过当它和干扰素联合使用时,能够使治疗效力显著提高。这种治疗的弊端在于整个疗程长达24或48周,还会引起严重的副作用,包括恶心、抑郁和贫血。

后来,丙肝病毒复制所必需的两种酶(丝氨酸蛋白酶NS3-4A和RNA聚合酶NS5B)成为了颇受关注的药物靶标。进入二十一世纪,针对这些酶和另一种HCV基本蛋白NS5A的抑制剂逐渐成为了丙肝药物研发的主力军,被称为直接起作用的抗病毒药物(DAA)。2011年,两个NS3-4A蛋白酶抑制剂通过了批准,可以与PEGylated干扰素和病毒唑联合使用。对于丙肝病毒基因型1的患者而言,这种疗法的治疗成功率超过了70%。(丙肝病毒总共有六种基因型)

然而,胜利的喜悦总是短暂的。上述三联疗法不仅会引发严重的副作用,病毒还对治疗产生了抗性。随后,又有数十种新化合物进入了临床试验。2013年,以NS5B为靶标的一种强力DAA被批准与PEGylated干扰素和病毒唑联用,这种DAA是首个全口服的丙肝治疗药物。

新一波丙肝疗法来袭

最近《新英格兰医学》杂志上发表了一系列临床试验,展示了一批无干扰素、全口服、以DAA为基础的新疗法。这些疗法很可能在不久的将来通过批准进入临床。

新疗法的关键特点:

首先,这些疗法是由多种全口服药物组合而成,治疗的成功率可以达到95%以上。丙肝治疗“成功”是指,治疗停止后12周仍检测不到丙肝病毒。绝大多数丙肝研究者相信,这意味着进程性肝病的风险已经降低,属于持久性的治愈。这一点不同于乙肝和HIV药物的治疗。

第二,这些疗法对那些最难治疗的丙肝患者也很有效,例如晚期纤维化和肝硬化患者、同时受到HIV感染的人、以及接受肝脏移植的人。值得注意的是,这些新药组合所需的治疗时间更短(12周以内),副作用更小,不会使那么多人放弃治疗。

战斗还没有结束

现在,我们已经进入了丙肝治愈率超过95%的时代。是不是意味着人类与丙肝病毒的斗争已经胜利结束了呢?事情并没有这么简单。世界上约有两亿丙肝感染者,6种病毒基因型,每天都有大量的病毒突变形成,丙肝病毒还是很可能发展出新的抗性。

研究显示,新一波DAA中有些药物很难引发抗性,特别是靶标NS5B活性位点的sofosbuvir。在临床试验中,sofosbuvir被用于治疗多种基因型的丙肝病毒,但鲜少出现具有抗性的病毒株。另外,将强力DAA联合起来使用,也能够有效避免抗性的出现。然而,抗性几乎是不可避免的,在用药的时候决不能够掉以轻心。

除了抗性问题之外,这批新药对丙肝病毒基因型3的治疗效力并没有那么高。而新一代的广谱丙肝药物还在研发之中。

如何及时确诊丙肝病毒感染者也是一个大问题。绝大多数人并没有意识到自己已经被丙肝病毒感染,只有少数人得到了及时治疗。一些卫生机构推荐对高危人群进行广泛筛查,但这样的举措很难落到实处。就算诊断出丙肝病毒感染,治疗费用也常常令人却步。以美国最先进的丙肝病毒治疗为例,一个12周疗程需要超过$80,000。虽然制药公司之间的竞争可能会使价格下调,但大多数丙肝病毒感染者所在的国家还无法提供最先进的丙肝疗法。

最后我们还要认识到,去除病毒并不意味着以后就没有患上肝病的风险。丙肝患者仍然需要对肝功能和相关癌症进行日常监控,特别是那些已经出现了肝硬化的人。 

原始出处:

Rice CM, Saeed M.Hepatitis C: Treatment triumphs.Nature. 2014 Jun 5;510(7503):43-4. doi: 10.1038/510043a.


相关论文:

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6、Zeuzem S1, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourlière M, Sulkowski MS, Wedemeyer H, Tam E, Desmond P, Jensen DM, Di Bisceglie AM, Varunok P, Hassanein T, Xiong J, Pilot-Matias T, DaSilva-Tillmann B, Larsen L, Podsadecki T, Bernstein B.Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin.N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1604-14. doi: 10.1056/NEJMoa1401561. Epub 2014 Apr 10.

7、Sulkowski MS, Jacobson IM, Nelson DR.Daclatasvir plus sofosbuvir for HCV infection.N Engl J Med. 2014 Apr 17;370(16):1560-1. doi: 10.1056/NEJMc1401726.

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