1例妊娠合并噬血综合征案例分析

前言

患者因“停经7+月，皮肤瘙痒10天伴巩膜黄染3天”入院。入院查体生命体征平稳，全身皮肤巩膜黄染，四肢有抓痕，完善相关检查，给予保肝、降胆汁酸、促胎肺成熟等治疗，入院第2天患者出现发热，给予物理降温、抗感染治疗，第3天患者持续高热、结合不典型NST胎监结果，遂急诊行剖宫产终止妊娠。术后患者仍持续发热，完善骨髓穿刺结果提示可见噬血细胞，经多学科会诊后考虑噬血细胞综合征，给予抑制免疫反应、预防细菌感染、抗病毒、保肝等综合治疗，患者体温逐渐恢复至正常，病情稳定后出院。

案例经过

患者，女性，24岁，妊娠31周。因“停经7+月，皮肤瘙痒10天伴巩膜黄染3天”于2021.4.25入住我院。

既往月经规律，LMP2020年9月15日，EDC2021年6月22日。停经早期有明显恶心、厌油腻等早孕反应，否认放射性毒物接触史，无药物保胎史。停经3+个月我院门诊建卡，基础血压112/70mmHg，停经4+个月时自觉胎动并活跃至今，后不定期产前检查4次。停经中期无头痛、头晕、视物模糊等不适，双下肢有浮肿，无阴道流液、流血。于入院前10天，无明显诱因出现皮肤瘙痒，伴有散在红疹，以四肢为主，在门诊就诊后，诊断为荨麻疹，给予炉甘石洗剂涂抹，症状未见缓解，入院前3天，皮肤瘙痒症状较前明显加重，腹部及背部开始出现瘙痒及红疹，伴有巩膜黄染。在兰大一院就诊，肝功提示：总胆汁酸65.6umol/L，AST865U/L，ALT423U/L，总胆红素129.6umol/L，直接胆红素75.7umol/L，间接胆红素53.9umol/L，碱性磷酸酶485U/L，行腹部彩超检查提示：胆囊炎症并结石，为进一步治疗来我院。

既往史及个人史：平素身体健康。

入院后查体：体温36.8℃，脉搏89次/分，呼吸23次/分，血压114/71mmHg。神志清楚、对答切题。全身皮肤及粘膜黄染，四肢、腹部、背部可见红疹及抓痕。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。扁桃体未见红肿。颈软，颈静脉未见怒张。胸廓未见畸形，双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音。心率89次/分，心律齐，心音正常，各瓣膜区未闻及杂音。腹部膨隆，可触及胎儿，胎心率135bpm，无肌紧张，无压痛及反跳痛，肝脾触诊不满意，移动性浊音阴性。双下肢未见水肿，病理征阴性。

辅助检查：入院查总蛋白：56.70g/L，白蛋白：25.60g/L，总胆红素：101.90umol/，直接胆红素：84.00umo1/L，谷丙转氨酶：330.00U/L，谷草转氨酶：610.00U/L，总胆汁酸：87.80umo1/L，淋巴细胞%：9.40%，淋巴细胞计数：0.40*10^9/L，红细胞计数：3.09*10^12/L，血红蛋白：93.0g/L，血小板计数PLT：305*10^9/L；入院B超示：1.胆囊炎并胆囊结石（5mm强回声光团）2.轻度脾大（脾脏形态饱满，厚41mm）。

入院诊断：1.妊娠31周+4天（G2P0）待产；2.妊娠期肝内胆汁淤积症（重度）；3：胆囊炎合并胆结石；4.妊娠合并肝功能异常；5.妊娠合并低蛋白血症；6.妊娠合并中度贫血

入院第2天（4.26），患者19：00开始出现发热，体温38.2℃，给予温水擦浴等对症处理，21：55患者最高体温达39.1°C，查血常规、细菌感染二项、超敏C反应蛋白、血培养及鉴定，邀请相关科室会诊，给予物理降温及头孢曲松钠（2gbid）等对症治疗。

入院第3天（4.27），患者体温波动在36.1℃-39.8℃之间，鉴于患者持续高热以及不典型NST胎监结果，与家属谈话后，急诊行剖宫产终止妊娠。

术后诊断：1.发热原因待查？2.妊娠32W（G2P1）剖宫产3.妊娠期肝内胆汁淤积症（重度）4.妊娠合并胆结石5.妊娠合并胆囊炎？胆管炎？（急性发作？）6.妊娠合并中度贫血7.胎儿宫内缺氧8.妊娠合并肝功能不全9.单胎活产10.羊水过少11.早产12.电解质紊乱。

剖宫产术后转ICU治疗，给予抗感染（头孢哌酮钠舒巴坦钠+奥硝唑，抗生素用至术后第3天停药）、保肝等治疗。入院第4天（4.28）至第20天（5.14），患者术后仍发热，查腹部MRI提示肝脏体积略大，脾大；胰腺形态饱满；少量腹水；扫及双侧胸腔少量积液。患者甲功、TORCH、结核、乙肝、丙肝、甲肝、戊肝、CMV、疱疹病毒未见异常。

骨髓穿刺结果（5.8）提示骨髓增生明显活跃，可见噬血细胞，5.14日经多学科会诊后，结合患者临床症状及实验室检查结果（患者三系较前明显降低），考虑噬血细胞综合征，随后转入血液科，给予抑制免疫反应、预防细菌感染、抗病毒、保肝等治疗（注射用泮托拉唑钠40mgqd，用至5.26；地塞米松15mgqd 用至5.26；人免疫球蛋白20gqd 用至5.19；头孢他啶2gq12h 用至5.27；更昔洛韦200mgqd 用至5.21；异甘草酸镁150mgqd 用至5.19；谷胱甘肽1.8gqd 用至5.19；酚磺乙胺500mgqd用至5.26）。

（治疗期间复查骨髓穿刺结果（5.18）提示：与5.8日比较，吞噬细胞及吞噬血细胞者数量均明显减少。完善免疫球蛋白（Ig）基因重排克隆性分析结果阴性；TCRG基因呈克隆性重排。）患者于入院第24天（5.18）体温恢复正常，直至出院。

住院过程中患者病情变化

具体情况及处理方式

案例分析

临床医生分析

（一）此患者显着临床特征为持续性高热及肝功能异常。

（二）妊娠期肝功能异常病因包括：

①妊娠引起的肝病：a.妊娠期急性脂肪肝（胆酶分离、低血糖、白细胞显着升高、血小板减少）；b.妊娠期肝内胆汁淤积症（瘙痒、总胆汁酸升高、）；妊娠剧吐（血清氨基转移酶升高）；d.子痫前期或HELLP综合征（溶血、肝酶升高和血小板减少）；

②妊娠合并肝病：妊娠合并慢性肝病以及妊娠期新发肝病；其中妊娠合并慢性肝病包括：a.嗜肝病毒感染：甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝、CMV、EBV、细小病毒B19；b.自身免疫性肝病：AIH、PBC、PSC；c.酒精性肝病；d.非酒精性脂肪肝；e.遗传代谢性肝病；f.肝胆系统恶性肿瘤；

③药物性肝损伤（DILI）：a.女性更易发生急性肝损伤；b.女性是某些特定药物相关DILI的危险因素，如米诺环素和呋喃妥因；c.孕妇易发DILI（目前证据优先）。

（三）妊娠期发热病因包括感染性发热和非感染性发热

①感染性发热常见于呼吸系统、泌尿系统或消化系统受到细菌或者病毒侵袭而引起全身性或者局部感染，临床常以急性发热为临床特点，确诊需结合患者发热类型、热程、体格检查以及实验室结果综合分析；另外妊娠期发热还需排除胎膜早破等原因引起的宫内感染；同时若孕产妇发热病程较长，还需与结核、巨细胞病毒、微小病毒B19以及布鲁菌等少见临床少见原因相鉴别。

②非感染性常见于包括系统性红斑狼疮、Still病、多发性肌炎、结节性多动脉炎、肿瘤热、甲亢、功能性发热、间脑综合征等。

（四）鉴于患者临床诊治经过，考虑EB病毒感染后继发噬血综合征。

检验医师分析

1.患者入院以后检查发现淋巴细胞%：9.40%，淋巴细胞计数：0.40*10^9/，红细胞计数：3.09*10^12/，血红蛋白：93.0g/L，均低于正常参考范围，考虑血细胞计数可能由于患者妊娠导致，建议持续关注患者血细胞计数结果。

2.由于患者持续发热，故检查非特异性感染指标CRP和PCT，显示患者两项指标仅为轻度升高，CRP通常在细菌感染时、自身免疫性疾病时指标会升高，而病毒感染不会。PCT主要由细菌内毒素刺激产生，通常在单纯病毒感染情况下，PCT不会升高，且患者患者血培养结果阴性，提示患者病毒感染可能性较大。

3.患者入院后持续发热，且第九天显示血细胞计数较前几日明显降低，检查患者甲功、TORCH、结核、乙肝、丙肝、甲肝、戊肝、CMV、疱疹病毒均未见异常。患者EB病毒检测阳性，EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞，这些细胞大量进入血液循环而造成全身性感染，并可长期潜伏在人体淋巴组织中。EBV感染可表现为增殖性感染和潜伏性感染。不同感染状态表达不同的抗原，增殖性感染期表达的抗原有EBV早期抗原、EBV衣壳蛋白和EBV膜抗原，潜伏感染期表达的抗原有EBV核抗原和潜伏膜蛋白。常见疾病为传染性单核细胞增多症，但患者未表现出外周血中单核细胞和异型淋巴细胞大量增多，故不考虑。

4.血液科会诊以后建议完善骨髓穿刺检查，骨穿结果提示骨髓增生活跃，粒系红系增生明显，偶见吞噬细胞吞噬血细胞现象，综合考虑，患者表现倾向噬血细胞综合征。

知识拓展

噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome，HPS)又称噬血细胞性淋巴组织增多症，1979年首先由Risdall报道，主要是由于细胞毒杀伤细胞(CTL)及NK细胞功能缺陷导致抗原清除障碍，单核巨噬系统接受持续抗原刺激而过度活化增殖，产生大量炎性细胞因子而导致的一组临床综合征。

噬血细胞综合征根据遗传因素分为原发性HPS和继发性HPS，前者为常染色体隐性遗传或X连锁遗传，存在明确基因缺陷或家族史。后者可由感染(主要为EB病毒感染)、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、药物、获得性免疫缺陷(如移植)等多种因素引起。据报道，继发性HPS也发生在妊娠期间，通常在妊娠中后期[1-2]。妊娠期间，由于异种遗传胎儿物质的存在而引起的免疫紊乱和变化是诱发HPS的可能因素[3]。

主要表现为发热、脾大、全血细胞减少、血清铁蛋白升高、三酰甘油增高、纤维蛋白原降低、并可在骨髓、脾或淋巴结活检中发现噬血现象。全世界年发病率为1/800000，绝大多数成人病例发生在亚洲。该病具有很高的致死率，及时的诊断和治疗至关重要，但由于其罕见和复杂的临床表现，以及对于该疾病的认识不足，往往导致诊断延误或漏诊，导致其高死亡率[4]。该疾病病因不明，病情凶险，预后不良。

继发性ＨLＨ的机制尚不清楚。一个合理的假设是驱动ＨLＨ表型的Ｔ细胞和NK细胞功能障碍由病毒感染或恶性肿瘤的慢性抗原刺激引起。最好的例子是EBV相关的HLH，EBV潜伏膜蛋白（LMP1）干扰Ｔ细胞适配器蛋白，即信号转导淋巴细胞激活分子相关蛋白，反过来导致Ｔ细胞过度激活和Th1细胞因子分泌［5］。随着全外显子组和全基因组测序的出现及在这一罕见疾病亚组中的应用，未来很可能会发现新的遗传驱动因素和修饰因子［6］。

妊娠合并噬血细胞综合征发病的机制尚未研究清楚，一种理论认为，未成熟的胎盘将含有胎儿RNA和DNA成分的滋养层碎片释放到母体循环中，导致全身炎症反应[7]。

治疗方案：目前HLH的基本治疗原则是结合免疫抑制和细胞毒治疗来针对高炎症状态。HLH－2004方案［8］是目前公认的ＨＬＨ治疗方案，还有单克隆抗体治疗、造血干细胞治疗等。曾有报道［5］称利妥昔单抗可作为EBV相关HLH患者的抢救治疗方案。开始 导 向 治 疗 之 前，HLH病死 率 约为95％，中位生存期为１～２个月。对HLH诊断的不确定性严重影响其预后评估和治疗决策。因此，早期识别和治疗至关重要，紧急转诊到血液科和肿瘤科也至关重要。

案例总结

通过该病例的治疗，我们总结如下几点心得体会：

（1）妊娠期感染可造成不良结局，同时感染可能会引起肺部感染、脑脓肿等，导致患者死亡，应该高度重视。

（2）完善相关检查，积极行骨髓穿刺是确认治疗方案的关键，不仅利于尽早对炎症控制，而且可以减少感染的传播，有利于全身情况的恢复。

（3）早期规范多次的细菌培养和药敏很重要，只有确定了致病菌的种类，选择了敏感的抗菌药物，治疗才能在最短的时间取得效果，起到事半功倍的效果。

（4）提高抵抗力，改善全身的营养状况对于局部及全身感染的控制有重要的意义，一定要有大局观和系统性思维，医护之间、科室之间密切合作是关键。

（5）患者自信心的建立很重要，只有取得患者和家属的配合，才能更好地实施医护人员的治疗和护理措施。

（6）应重视后期随访观察，危险因素及注意事项应及时向患者及家属告知。

专家点评

妊娠合并噬血综合征在临床中极为罕见，临床医生尤其是妇产科医生工作中很少碰到，但该疾病病情进展快，若延误诊断导致治疗不及时，可导致包括胎死宫内、孕产妇死亡的不良妊娠结局，所以，对临床医生来说，如何从众多的鉴别诊断中抽丝剥茧找出真正的致病原因尤为关键。

通过这一病例，我们可以学习到，若临床工作中遇到患者出现不明原因发热，伴皮疹以及血细胞两系或者三系减少、肝功能异常，规范抗生素治疗后仍效果不佳，应积极举行多学科会诊，完善相应的检查，从而进行综合判断。

参考文献

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