基因编辑中美之争，临床试验伦理惹争议，基因编辑该如何进行临床试验？

2018年11月26日，中国科学家、原南方科技大学副教授贺建奎宣布：他利用CRISPR-Cas9技术对一对双胞胎的一个基因进行修改，使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿。贺建奎引起了全球数百位科学家的谴责，受到科技部、卫健委等主管部门和公安机关的调查，被南方科技大学解雇……并从此消失在公共视野中。

2019年，另一项报道也引发关注：杭州肿瘤医院进行了21人基因编辑人体试验，其中20人死亡。

在2017年3月至2018年1月期间，时任杭州市肿瘤医院院长的吴式琇带领其团队，对21名晚期食管鳞状细胞癌患者进行了CRISPR基因编辑临床试验。截至目前，这21名患者中已有20人死亡。吴式琇也于今年9月3日被免去杭州市肿瘤医院院长职务。

这其实不是新闻，早在两年前，中外媒体都分别对这个试验进行报道。为什么在这个时点发这篇文章？作者在开篇时就提到，“刚好是贺建奎‘基因编辑婴儿事件’”一周年。虽然，作者在文中特别说明：21位参与临床试验的患者均为癌症晚期，因此，不能说明他们的死亡是由于CRISPR基因治疗所致。

采用基因编辑治疗疾病，在中美都在争先

2015年4月，中山大学黄军就教授发表了使用CRISPR/cas9基因编辑技术对人类胚胎中地中贫血症致病基因修饰的研究成果。《纽约时报》的记者Tatlow认为中国科学家跨越了西方长期所公认的伦理边界。然而，中国人民大学伦理学与道德建设研究中心的邱仁宗教授则认为可以从三方面为这项研究进行伦理辩护：第一，该研究有利于改善基因组编辑技术，并且有利于预防人体遗传性疾病；第二，进行试验的科学家明确表示是出于研究目的而非生殖目的，不是临床应用；第三，相关科学家使用的是不能存活的三原核合子胚胎，因此不会造成伤害。见：中国科学家修改人类胚胎基因惹争议

2016年广州医科大学的研究人员阐述了他们的最新研究成果，文章中研究人员利用基因编辑技术CRISPR/Cas9对人类胚胎进行了遗传性修饰，研究者表示，他们所研究的人类胚胎携带着额外一组染色体，而且胚胎均为死亡胚胎组织。见：JARG：重磅！我国科学家基因编辑人类胚胎抵御HIV！争议或将再度升温！

早在2016年10月，四川大学华西医院的卢铀教授团队就启动了CRISPR临床试验，通过CRISPR敲除T细胞的PD-1基因，用于治疗非小细胞肺癌。同年11月，《Nature》期刊对这一项目进行了采访报道。

2017年，中国解放军总医院的韩卫东教授团队先后开展了两项研究，试图利用CRISPR敲除CAR-T细胞上的PD-1和TCR受体，用于治疗间皮素阳性多发实体瘤，以及利用CRISPR敲除T细胞的TCR和B2M基因，用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤。

2017年3月1日，广州医科大学附属第三医院生殖中心主任、普通高校生殖与遗传重点实验室PI刘见桥教授协同广医三院生殖中心的杜红姿主任以及北京蛋白质组研究中心的唐立春博士、张普民教授在国际期刊Molecular Genetics and Genomics上发表论文，报道其在人类二倍体胚胎基因编辑的最新研究成果。见：Molecular Genetics and Genomics：广医三院刘见桥教授团队，将基因编辑技术运用于人类二倍体胚胎修复遗传性缺陷基因

与此同时，杭州市肿瘤医院院长吴式琇也开始了相关研究，适应症为晚期食管癌。在这项研究中，CRISPR靶向的同样是PD-1基因。此前国际上也有报道：Science：基因编辑疗法在中国已占先机，在癌症、遗传病治疗等领域 9 项试验值得关注。在NPR 2018年的报道中，吴式琇表示，约有40%的患者响应了这一疗法，其中有一名患者存活已超一年。研究中有9名患者去世，但是吴式琇表示这是因为癌症引发的，与新疗法无关。

中国作为全球第一个将CRISPR用于人体试验的国家，但是美国也并不落后！

在技术应用方面，2015年11月，英国一位患白血病的1岁小女孩Layla接受基因编辑技术的治疗并且获得成功。然而，2015年3月19日，18位国际著名科学家、法学家和伦理学家在《科学》杂志的在线“政策”论坛已经发表了声明，建议采取强有力的措施阻止将生殖系统基因组修饰应用于人体进行临床应用。这种呼吁实质上具有很重要的意义，因为基因编辑技术一旦进入应用领域，可能引发一系列安全性问题的争论。例如刘旭霞、郑钧午认为基因编辑技术中的腺病毒（AAV）法所治疗的患者有更大的可能性出现染色体分裂的情况。

2016年瑞典科学家Fredrik Lanner已经开始编辑健康人类胚胎了，见：打破禁忌！瑞典科学家率先用CRIPSR编辑健康人类胚胎

2018年12月1日，就在贺建奎事件之后几天，美国华人科学家张锋创建的公司Editas Medicine宣布，美国FDA已经批准该公司开展使用CRISPR基因编辑手段治疗Leber先天性黑朦10型患者（LCA10）的临床试验。见：两年内基因编辑将应用于眼科先天性黑朦治疗

2019年11月13日，美国一位亨特氏综合征的病患者布莱恩·马德（Brain Madeux）在加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院接受体内基因编辑，这是人类首次通过体内基因编辑进行遗传病的治疗。不过，该治疗的安全性和有效性仍然处于考察之中。近日，基因编辑治疗（CRISPR Therapeuics）这家公司向欧盟监管机构递交申请书，希望运用CRISPR技术治疗β地中海贫血症。该公司已明确经表示，如果获得批准，明年将会启动临床试验。事实上，基因编辑技术在应用领域还面临着许多安全性问题，比如免疫反应和脱靶效应。此外，它还面临着选择方面的伦理争论。由于基因编辑技术可以增强细胞，如果采用该技术改变个体的基因结构并整合生殖细胞的基因，将会改变人类对后代的选择。而“选择”本身就带有许多伦理问题，比如父母的选择间接地剥夺了后代的出生权利，“选择”可能导致人类基因库萎缩等。

杭州肿瘤医院事件始末 

援引该文所称，2017年3月至2018年1月之间，时任杭州市肿瘤医院院长吴式琇及其团队设计了一项临床试验，以研究通过CRISPR基因编辑技术敲除T细胞中的PD-1基因在晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中的安全性和活性。

PD-1是2018年诺贝尔奖获得者本庶佑在T细胞表面发现的一种蛋白，T细胞是人体内最重要的免疫细胞之一，正常状态下能够杀死癌细胞。但是，当T细胞遭遇癌细胞时，后者会产生名为PD-L1或PD-L2的蛋白，它们会和PD-1结合，令T细胞的免疫功能关闭。当前最热门的新药PD-1抑制剂，作用机制正是阻断PD-1和PD-L1的结合，从而激活T细胞。PD-1抑制剂因效果好、副作用小，被认为高峰时期每年在全球能创造800亿美元的销售额。

吴式琇团队和全球其他同行的试验，是希望尝试另一种方法，希望在激活T细胞方面达到同样甚至更好的效果。

团队总共招募了21位患者进行临床试验，具体操作流程是，收集患者外周血中的T细胞，并通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，在实验室中敲除患者T细胞上的PD-1基因。再将这些敲除了PD-1基因的T细胞进行扩增并重新输回患者体内。每次输注后4周评估反应。

据了解，吴式琇的团队抽取食管癌患者的血液标本，通过高铁将其运送到安徽柯顿生物科技有限公司实验室，运用CRISPR技术将血液里的免疫细胞中影响肿瘤杀伤作用的基因删除，再将其回输入患者体内，希望被修饰过免疫细胞能够杀死肿瘤细胞，从而达到治疗目的。

此次试验由杭州市肿瘤医院的伦理委员会（Ethics Committee）审核通过，其成员由医院任命，包括该院几名医生、一名律师和一名患者。委员会只用一下午就批准了试验，而因为我国卫计委已授权各医院伦理委员会对临床试验进行审核并评估风险，吴式琇无需再通过卫计委相关部门的审核。

吴式琇在试验进行中期时接受采访的视频。当时，试验已经应用于13位食道癌晚期患者身上，其中一位已经接受了两次细胞注射的患者还出镜向记者表示，治疗效果还可以。

随后出镜的吴式琇则表示，这13例食道癌病人，是在经过手术、放疗、化疗等手段后，没有任何其它治疗选择的情况下，自愿同意接受临床试验。如果不参与试验，这些患者的生存期在3-6月之间。

在美国国家公共电台（NPR）的一篇报道中，吴式琇引用了一句中国谚语“好死不如赖活着”，这就是为什么这些患者愿意接受临床试验。

在视频的播放过程中，出现了一份由杭州市肿瘤医院医学伦理委员会出具的医学伦理审查报告，证明了这项试验符合卫生部《涉及人体的生物医学研究伦理审查办法（试行2007）》、《药物临床试验伦理审查工作指导原则（2010）》、WMA《赫尔辛基宣言》和CIOMS《人体生物医学研究国际道德指南》等多项规定。

△伦理审查报告。图片来源：《浙视频》采访截图

在视频的最后，吴式琇还强调，在这13位接受试验的患者中，治疗有效率达到40%，比同种适应症下的PD-1药物高出一倍，并且，病人只出现了轻微发烧和皮疹，没有危及人体的重大副作用。如果后期疗效明显，这项研究还有望用于其它难治性肿瘤病人，成为人类征服肿瘤的新武器。

如前文所做的说明，21位参与临床试验的患者均为癌症晚期，因此，不能说明他们的死亡是由于CRISPR基因治疗所致，而且该临床试验没有对照组，因此需要进一步临床试验报告，才能说明具体情况。

而吴式琇的免职，是8月13日杭州卫健委的一份通知中宣布的，同一份通知涉及17位医疗系统管理人员的任免，很难说跟这个试验有关系。

吴式琇和贺建奎存在不同的伦理问题 

和贺建奎的基因编辑婴儿有所不同，吴式琇团队的这项试验，并不像贺建奎一样对健康人体胚胎进行编辑，而是在对多种治疗方式无效的晚期癌症患者身上进行。后者所面对的伦理学问题没有前者那么严重。像CAR-T等针对晚期癌症病人的细胞免疫疗法均属于此类。

CRISPR技术创始人，加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna曾明确指出这两件事的区别。她表示，基于CRISPR的临床试验已在癌症患者、镰状细胞病患者和眼疾患者上开展。基因组编辑的许多应用将涉及到个体的体细胞变化，而不是可遗传的生殖系变化。尽管人类胚胎的编辑是相对容易实现的，但很难把它做好，并且很难对终身的健康结果负责。她呼吁在全球暂停可遗传的人类基因组编辑，甚至应该通过立法加以明确。

那么，为什么都是基因编辑技术，用于细胞和用于胚胎会引来科学家们完全不同的立场呢。

首先我们要知道，基因编辑用于细胞治疗，并不会对人类遗传物质带来改变，因此不会导致人类基因的变异。在这个大前提下，通过基因编辑治愈个体疾病，提高生存质量，当然在伦理允许的范围之内。

而一旦基因编辑用于人类胚胎，就是人为改动了人类遗传物质，这种变化会一代一代延续下去。但事实上，人类到今天也没有完全认知清楚每一个基因的全部属性，谁也不知道，某个在当下看来会让人更健康的基因修改，会不会在未来给人类带来不可预计的灾难后果。

美国太保守，还是中国太激进? 

全球有不少基因编辑试验在进行。而中国的临床试验进行得更早一些。

但这是否意味着吴式琇团队的临床试验不存在科学伦理问题？目前从事肿瘤免疫治疗药物研发的原中国科学院研究员、北京协和医学院教授王晨光认为，从目前现有的资料来看，杭州肿瘤医院的这项试验在开展前，仅由杭州市肿瘤医学院医学委员会出具伦理审查报告，并未有其它专业机构参与，有些草率。

与此相对比，在美国费城的一所知名医院，试图在晚期癌症患者身上开展CAR-T细胞疗法试验，伦理审查在学校出具伦理审查报告之外，还要经过美国FDA审查，整整两年，伦理审查都没有通过。

而在中国，进行如此重大CRISPR基因编辑试验，却只需本院的几名专家出具伦理审查报告即可通过。这与长期以来，中国细胞疗法的监管大环境有关。细胞治疗领域“一抓就死、一放就乱”的局面一直存在。

上世纪90年代在中国开展的细胞治疗，一直存在监管的灰色地带。细胞免疫治疗的监管一直在卫生行政部门和药监局之间摇摆。

很长一段时间内，只需医院的伦理审查委员会通过，医院即可开展细胞疗法的试验和治疗，导致许多中小型医院蜂拥开展细胞疗法。三年前的魏则西事件，当时的国家卫计委仅收紧了用于收费治疗的细胞疗法，却对于临床研究依旧放开。

上海市公共卫生中心临床中心的一位主任医师谈到，2014年以后，反倒是有研究实力的大型三甲医院怕担风险，伦理审查委员会收紧了细胞治疗临床试验的审批，但许多中小型医院却一如既往，并未收手。

临床试验的技术瑕疵 

据上述信息，在杭州肿瘤医院的临床试验中，2017年3月至2018年1月期间， 在21名进行了CRISPR基因编辑的晚期食管鳞状细胞癌患者中，已有20人死亡。

这20人的死亡是否因临床试验导致？晚期癌症患者，随时都有可能因并发症死亡。辨别病人是否因临床试验而死，还是因并发症而死，需要医院提供有关病人死因的详细材料，但杭州肿瘤医院并未给出材料，凭已有的披露，难以判断。

在细胞疗法中，导致病人死亡的主要是“细胞因子风暴”，它会引发多器官衰竭，威胁生命。因此，在细胞疗法中，如何应对致人死亡的“细胞因子风暴”，非常考验操作者的技术水平。王晨光认为，CRISPR基因编辑可能导致的“细胞因子风暴”，比CAR-T疗法有过之而不及。“因为在CRISPR/Cas9基因编辑过程中，Cas9被引入细胞。已经有研究表明Cas9表达会诱发体内免疫反应，也有可能导致细胞治疗的致命副作用：细胞因子风暴。”

杭州肿瘤医院所运用的是CRISPR技术，科学界人士普遍认为，应用前景无限广阔。

我们和基因相关的遗传性疾病，都不是缺失，而是点位错了。换句话说，对于这类病人，通过放入一个完好的基因不能解决问题，而只能想办法，把那个错误的基因改成对的。

这件事情在逻辑上非常简单。第一步，找出出错的基因。第二步，把错的那一段剪下来。第三步，把正确的缝上去。但事实上，人体内有30亿对基因，如何正确找到错误的那个，又要极其精准地剪切缝合。经过多年的迭代研发，2013年，CRISPR基因编辑技术已经被证明十分成熟，人类可以在控制脱靶率的前提下，非常精确地对细胞进行修剪。

王晨光认为，这项技术往往用于修复有缺陷的基因，而且对某些基因缺陷疾病取得了良好的治疗效果。而杭州肿瘤医院做的试验，是把晚期肿瘤患者的T细胞上的PD-1敲掉，“PD-1是T细胞正常表达的蛋白，参与免疫功能调节。把这样表达一个有正常生理功能蛋白的基因敲掉和当前用抗体手段阻断PD-1和PD-L1结合不能划等号，可能带来的问题还需要更多研究才能搞清楚。从这个角度看，这项临床试验从科学性、技术性和伦理上都很难让人理解。”

基因编辑技术空间广阔，伦理审查成关键

Jennifer Doudna不久前在《Science》杂志上发表文章评论贺建奎事件一周年，她写道基因编辑技术“迫切需要适当的法规。对于违反法规的人，应考虑剥夺经费和发表权限。确保负责任地使用基因组编辑，将使得CRISPR技术能够造福数百万人并发挥其革命性的潜力”。

基因编辑，根本目的应该是服务于人的健康，服务于人的整体福利。我们有理由相信，人类对疑难疾病，将不再束手无策。但是，正如我们在分析克隆问题时曾经说的，“解决了可行性再考虑合理性的‘先斩后奏’，只是不负责任。”蒸汽机改变了人类生产生活的面貌，但发明者最初只是为了排除矿井的地下水。而这样的“意外收获”，并不总如人愿。在“科学的前沿，伦理的边缘”，技术不当使用所带来的后果无法预估，开不得丝毫玩笑。

此次进行基因修改的科学家，其实还提出过关于基因技术的几个原则：包括对真正需要的群体保持“悲悯之心”、仅仅用于严重疾病的“有所为更有所不为”、尊重孩子自主性为前提的“探索你自由”、命运不能由基因来决定的“生活需要奋斗”、“促进普惠的健康权”等。在很大程度上，这些原则处理的，就是这项技术的伦理风险。只是，在具体的实践中，原则如何转化成每个人都遵守的规则？又如何防止以种种原则的名义，突破伦理的底线？这也是基因编辑婴儿降生提出的问题之一。

当然，从今日大众对于这次基因实验的广泛关注可以看到，人们并非与阳春白雪的高端科学“绝缘”。即使只是出于一种直觉，人们对于自身繁衍与发展的路径，具有出于本能的保护意识。对这一次实验本身及结果，科学界会如何进一步回应仍需观察，但可以相信，这样的科学伦理大型普及现场，将凝聚起更多人参与到科学的探讨与发展中来。因为，这是与人类性命攸关的事业。