难得的“1+1＞2” ——记Ⅲ期非小细胞肺癌的放疗免疫联合之路
2019-07-11 盛李明 肿瘤资讯
恶性肿瘤的治疗方法越来越多，手术、放疗、化疗、靶向治疗以及目前如火如荼的免疫治疗。每一种治疗方法都有着各自的疗效空间，也有各自不同的毒副反应。
恶性肿瘤的治疗方法越来越多，手术、放疗、化疗、靶向治疗以及目前如火如荼的免疫治疗。每一种治疗方法都有着各自的疗效空间，也有各自不同的毒副反应。
现代医学的根基是循证医学，所有诊断、治疗的依据都来自于临床试验，尤其是大型多中心随机对照试验，医生这个职业本身只是众多信息的汇集点和发散点，已经不能仅仅凭借经验来治疗癌症，理论上的猜测、凭空的臆想都不是肿瘤治疗的手段。
理论上讲，各种方法之间治疗机制是不一样的，方法与方法之间存在协同作用，适当叠加有益于提高治疗效果。然而在Ⅲ期非小细胞肺癌上并非是1+1=2，而是1+1=1，甚至有时还出现了两种治疗叠加后患者的生存时间反而缩短的现象，也就是1+1＜1。
那么为什么在其他疾病上屡试不爽的联合治疗在Ⅲ期非小细胞肺癌这儿会有这么尴尬的现象呢？
非小细胞肺癌是异质性非常强的一组疾病，我们可以从这个“非”字上就可初见端倪，非字代表排除，非小细胞肺癌的定义本身就是个排除性的概念，是指除了小细胞肺癌之外其他的肺癌。首先只能肯定这组疾病是肺癌，病理科医生根据显微镜下看到的肿瘤细胞个头大小将其分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”，非小细胞肺癌又包括肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌以及其他，它“不是一个癌在战斗”。
其次，临床医生根据患者的影像学以及病理检查结果将肺癌进行肺部原发病灶、周围淋巴结情况以及远处器官的分期，数字越大病期越晚。Ⅲ期非小细胞肺癌包括了从T3N1M0至T4N3M0的13种期别，Ⅲ期肺癌涵盖的病期比Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅳ期对应期别数的总和还多。
再次，本世纪基因检测和靶向药物的应用在非小细胞肺癌上进展迅猛，存在人表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的肺癌患者有了靶向特效药物，又使得这一疾病分为基因突变型和野生型。
根据排列组合的计算方法，粗略估计Ⅲ期非小细胞肺癌总共涵盖了208种疾病！
Ⅲ期非小细胞肺癌的复杂性远远超出我们的想象，除非选择的治疗手段对每一种情况下的疾病均有作用，才会出现联合治疗后效果“1+1＞2”的情况，而出现这样情况的几率可能不到5%。过往随机临床试验的失败也在提醒我们，这样的成功几乎是“触不可及”的。在其他癌种上有效的治疗模式例如诱导化疗+同步放化疗、同步放化疗+巩固化疗、更有效的化疗方案以及更高的放射剂量都在这组疾病上纷纷折戟沉沙。
假如二十年前有一个Ⅲ期非小细胞肺癌患者为了寻求更好的治疗效果，坐着时间机器穿越到十年后的2017年之前，他会失望地发现他“白穿越”了。
2017年，PACIFIC研究，这个大型随机对照研究横空出世，犹如一道闪电撕开了这片黑暗，给处于迷茫中的Ⅲ期肺癌照亮了前路。
这一大型研究使用的是同步放化疗之后序贯免疫靶向药Durvalumab（简称“I”药）的治疗模式，理论上讲放疗可以上调整向免疫效应因子(例如CD45， CD4， CD8， MHC-II， 巨噬细胞)且下调免疫抑制因子的转录(例如TGF-β， STAT-3)从而提高免疫治疗的效果，放疗也可以通过破坏基质，使肿瘤周围的免疫环境和血管发生改变，从而影响肿瘤微环境。
理论说的再好都只是纸上谈兵，随机对照临床试验才是检验药物有效与否的唯一途径。
事实证明一切！
PACIFIC研究共入组了713例Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌患者，进行2∶1的随机分组，结果发现同步放化疗后使用“I”药的患者的疾病控制时间达到了历史性的17.2个月，是对照组的3倍有余，最新的结果表明这一治疗模式下的患者3年总生存率达到了惊人的57%！
“I”药是第一个在Ⅲ期不可切除NSCLC同步放化疗后维持治疗取得阳性结果的药物！
前文提到Ⅲ期肺癌是一组异质性很强的疾病，一个药物要在这组疾病证明有效，必须对每一个亚组均有效，PACIFIC研究的亚组分析也显示了这样的结果。无论Ⅲ期非小细胞肺癌患者的年龄、性别、种族、病理类型、分期、PD-L1表达情况以及吸烟状态，均可以从“I”药中获益良多。
正是由于这一随机试验结果，美国及欧洲的指南迅速对各国的肺癌治疗指南进行更改，强烈推荐在Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌根治性放化疗后联合Durvalumab(简称“I”药)巩固治疗的“PACIFIC”模式。
“1+1＞2”，从理论走向临床实践，Ⅲ期非小细胞肺癌的今天正在慢慢被改写，假如再有人穿越到现在，我们可以非常有经验地向他推荐放疗联合免疫治疗，非常自信地告诉他“你的疾病控制时间可以延长3倍左右”，也非常乐观地告诉他“你有近六成机会能看到2022年的卡塔尔世界杯”，无论他是男是女，无论他是老是少，也无论他吸烟与否！
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