Clincal Cancer Research:曲美替尼联合多西他赛治疗KRAS突变阳性非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床研究

KRAS突变是NSCLC中常见的致癌突变。靶向KRAS突变获得临床收益是具有挑战性的。目前索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）被批准用于治疗复发性KRAS G12C+ NSCLC患者。虽然这些药物在临床上有效果，但是其反应率仅约为40％，中位PFS约为6个月。此外，目前尚无针对其他KRAS+突变体形式的靶向抑制剂。因此，确定新颖的治疗KRAS+ NSCLC患者的方法迫在眉睫。

有研究确定MEK-ERK信号通路是突变Ras蛋白致癌作用的主要介体。因此，评估MEK抑制剂对KRAS+ NSCLC的治疗引起广泛关注。但是，临床试验未能证明MEK抑制剂作为单个药物具有显著的临床益处。司美替尼（Selumetinib）是一种MEK抑制剂，在一项名为Select-1的III期试验中，司美替尼和多西他赛联合用药与单独使用多西他赛相比没有表现出显著的PFS。

近期发表在Clinical Cancer Research的一项2期临床研究评估了曲美替尼（Trametinib）和多西他赛治疗KRAS突变和共突变患者的疗效。Trametinib是一种具有高度选择性的MEK抑制剂。既往有临床研究显示曲美替尼在治疗KRAS+NSCLC患者中表现出良好的疗效，例如在一项随机Ⅱ期临床试验中证明了Trametinib具有治疗复发性KRAS+NSCLC的临床疗效。在一项ⅠB期研究中，多西他赛和Trametinib联合治疗比单独使用多西他赛表现出更好的疗效。

S1507是一项单臂Ⅱ期研究评估多西他赛和曲美替尼联合治疗复发性KRAS+ NSCLC和G12C亚群患者的缓解率（RR）。

研究结果显示，2016年7月18日至2018年3月15日，60名患者中有53名患者符合条件，其中18名患者纳入G12C组。总体人群的RR率为34% (95%CI- 22-48)和G12C组的RR率为 28% (95%CI- 10-53)。总体人群和G12C组的中位PFS为4.1个月和3.3个月，OS为10.9个月和8.8个月。常见毒性为疲劳、腹泻、恶心、皮疹、贫血、粘膜炎、中心粒细胞减少。在所有患有TP53(10+ve)和STK11(5+ve)突变的患者中，TP53突变患者表现出更差的OS(HR:2.85, 95%CI 1.16-7.01) 和 RR (0% vs. 56%, p = 0.004)。

结论：在总体人群中RR得到显著改善。与临床前研究相反，该组合在G12C患者中的疗效没有改善。共突变可能会影响KRAS靶向治疗的治疗效果，值得进一步评估。

https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-3947