J Crohns Colitis：有IBD家族史的家庭成员发生IBD的危险因素

引 言

炎症性肠病 [IBD] 是由遗传易感性、环境暴露和肠道微生物群变化之间的复杂关系引起的。IBD 家族史是已知最强的疾病发展危险因素。如抗生素、胃肠道感染、早期生活风险因素和伴随的免疫介导疾病 [IMIDs] 等其他暴露，与 IBD 风险有关。然而，鉴于 IBD 的罕见性和暴露确定的局限性，上述因素的影响在不同研究中是不一致的。虽然之前的研究已经确定了一般人群中 IBD 的非遗传风险因素，但关于这些因素对 IBD 风险人群的影响的数据有限。到目前为止，仍然不清楚为什么 IBD 患者的一些一级亲属 [FDR] 会继续患病，而其他人则不会。因此，我们使用来自全国队列的数据进行了一项病例对照研究，以确定与至少患有 IBD FDR 的个体的 IBD 风险相关的非遗传风险因素。

方 法

使用丹麦全国性国家患者登记系统，包括 1977 年 1 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日期间在丹麦居住的所有在丹麦 CRS 中注册的个人。我们检查了具有两个或更多受影响的 FDR 的家庭的风险因素。首先，我们比较了同一家庭中患有和未患有 IBD 的兄弟姐妹之间的接触情况 [家庭内分析]。其次，我们比较了所有家庭中患有和不患有 IBD 的个体之间的接触情况 [跨家庭分析]。暴露包括性别、出生顺序、分娩方式、抗生素、免疫介导疾病的个人和家族史、胃肠道感染和诊断前的手术史。进行了单变量和多变量条件逻辑回归分析。

图1

研究设计：在家庭内部分析中，选择了至少有一位父母患有 IBD 和一名儿童受影响的家庭 [病例为粉红色，对照组为灰色]。在这些家庭中，只包括那些至少有两个孩子的家庭，其中一个被诊断出患有 IBD。总体而言，有 1699 个家庭符合条件，其中 1732 名儿童患有 IBD [深粉色]，并与 2447 名未患 IBD [灰色] 的兄弟姐妹进行了比较。在跨家庭分析中，选择了至少有一个一级亲属 [FDR] 患有 IBD 的个体 [病例以浅蓝色着色]。从这些人中，1254 人患上了 IBD [深蓝色]，并以 1:30 的比例与匹配的对照组 [灰色] 进行了比较。在家庭内部研究中，为增加样本量，包括 1968 年以后出生的儿童。在跨家庭研究中，仅包括 1977 年以后出生的儿童。

结 果

总体而言，确定了 63 395 名 IBD 患者。有 19 706 名母亲和 15 620 名父亲患有 IBD。有38 284个家庭中至少有一个父母和一个孩子患有IBD，有24 152个家庭有两个或两个以上的孩子。

进一步应用我们的纳入标准，我们确定了 1699 个家庭，其中一名父母患有 IBD，至少一名儿童患有 IBD，一名儿童未患有 IBD。因此，研究人群由 1669 个家庭中的 4179 名个体组成，对应于 1732 名病例和 2447 名对照 [表 1 ]。中位数[四分位数间距；IQR] 诊断为 IBD 的母亲年龄为 47.6 [35.3, 59.1] 岁，父亲为 51.7 [38.2, 62.9] 岁，子女为 26.1 [19.6, 34.2] 岁。

表1 研究人群的描述

单变量分析中，患IBD与女性性别 (比值比OR 1.40，95% CI 1.23-1.59)以及诊断IBD前的窄谱和广谱抗生素暴露史 (OR 1.29，95%CI 1.03-1.61) 有关。多变量分析中，IBD的诊断仍与女性和既往抗生素治疗显著相关，其中女性的调整后比值比AOR为1.40，95%CI 1.23-1.59，抗生素治疗AOR 1.28，95%CI 1.02-1.61。患IBD的儿童中有69.3%接触过抗生素，65.9%接触过窄谱抗生素，47.1%接触过广谱抗生素，而未患IBD的儿童分别为67.0%、63.6%和38.2%。

确定了 52612 名至少有一名 FDR 被诊断为 IBD 的个体。其中，16 602 名 FDR 是父亲，21 281 名是母亲，14 729 名是兄弟姐妹。总体而言，1254 [2.38%] 人确诊了 IBD 。诊断或检查时的中位年龄 [IQR] 为 21.4 [17.3；26.5] 岁。

单变量分析中，患IBD与兄弟姐妹有IBD相关 (OR 1.41，95%CI 1.23-1.63)，并且几率随着受 IBD 影响的 FDR 数量增加 [超过一个亲属：OR 2.43, 95% CI 1.83-3.22; 两个以上的亲属：OR 6.92，95% CI 1.49-32]。且IBD与既往诊断为强直性脊柱炎 (OR 3.87，95%CI 1.37-10.97) 和抗生素暴露史 (OR 1.29，95%CI 1.04-1.60) 相关，且抗生素疗程越多，患IBD的风险越大。多变量分析中，IBD的诊断与兄弟姐妹患有IBD (AOR 1.36，95%CI 1.18-1.57) 以及有一个或多个一级亲属患IBD相关。

我们根据 IBD 类型对研究家庭内分析的所有暴露进行了单变量和多变量分层分析。在家庭内分析中，CD诊断与女性性别相关 (AOR 1.56，95%CI 1.23-1.98)。在家庭内和跨家庭分析中，抗生素暴露史和CD风险增加均有关。在IBD诊断前有抗生素使用史，且随着抗生素疗程的增加和接触广谱抗生素的次数增加，患IBD的风险升高。在跨家庭分析中，上述关联仍成立，且统计学估计值相似。研究同时描述了抗生素暴露对IBD高危人群的重要影响，无论是窄谱还是广谱的抗生素暴露都与IBD发病呈正相关，暴露在多个抗生素疗程中的人患IBD的风险更高。

讨 论

总之，研究报告了非遗传暴露对 IBD 家庭的影响，为IBD患者和家庭提供了预测IBD患病风险的途径，并帮助预测哪些人具有更高的IBD风险。从而可以更密切地监测家族中IBD的发展，以制订有效的IBD的预防策略。