张锋团队最新Nature论文：细菌可作为治疗性蛋白的有效载体，或将改写基因治疗

导读

药物递送系统方面，最近又出现一项重磅研究。

3月30日，知名华人学者张锋及其团队又有了新发现：细菌或许能够成为治疗性蛋白质注射到人类细胞中的“注射器”。

在生物医学疗法方面，这个发现可能是一支“潜力股”，未来在基因疗法和癌症治疗方面可能大有一番作为。

张锋表示，“治疗分子的递送是医学的主要瓶颈，我们需要大量的选择才能将这些强大的新疗法送入体内正确的细胞，通过学习自然界如何运输蛋白质，我们能够开发一个新平台来帮助解决这一问题。”

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细菌或成治疗性蛋白的“注射器”

共生菌已进化出复杂的输送系统，来实现这些生物体与宿主之间的相互作用，如细胞外收缩注射系统（eCISs）。

这一系统是一种类似注射器的大分子复合物，可通过在细胞膜表面诱导出一个刺突蛋白，从而将蛋白质注入真核细胞内。

最近，有研究者发现eCIS系统能靶向小鼠细胞，可用于治疗性蛋白质传递的可能性。但对于这些递送系统是否能在人类细胞中起作用，以及这些系统用来识别目标细胞的机制，人们了解不多。

3月30日，张锋及其团队发表在Nature上的论文就介绍了这方面的工作。

他们发现利用细菌“注射器”将蛋白质注射到人类细胞中，这种方法可能对未来人类生物医学疗法的应用很有前途，如基因疗法、癌症治疗。

在这项研究中，张锋和同事使用AlphaFold预测了一种合适的、通常针对昆虫细胞的细菌蛋白结构，将之改造培养成适应人类细胞。

科学家还在小鼠身上试了一下该药物递送系统

结果发现，这一系统可用于高效递送多种类型的蛋白质到人类细胞。此外，研究者还调整了这一系统，用于针对活体小鼠的细胞，表明该系统也可用于在活体生物中引入蛋白质。

于是他们认为，这一系统有可能作为未来人类疗法的递送工具。

“这是蛋白质工程改变自然系统生物活性的一个非常好的例子”，论文第一作者、麻省理工学院生物工程研究生、张锋实验室成员 Joseph Kreitz 表示。

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细菌收缩注射系统的分类

共生细菌使用大约 100 纳米长的类似注射器的结构将蛋白质注入宿主细胞，以帮助调整其周围环境的生物学并提高其生存能力，这些注射器被称为细胞外收缩注射系统 (eCIS)。

细菌收缩注射系统，图片来自mit.edu

细菌收缩注射系统（Contractile injection systems ， CIS）是一种非常重要的细胞穿刺纳米装置，可以将细菌的核酸和蛋白质等效应因子转移到其它细胞中，介导细胞间的相互作用。

据工作机制的不同，细菌CIS可以大致分为两大类型：一类锚定在自身细胞膜上的常规CIS系统，另一类是细胞外CIS系统（extracellular CIS，eCIS），eCIS组装完成后分泌到细胞外（或者通过细胞自身裂解释放），以受体细胞膜为锚定点进行细胞攻击。

目前，经证实的eCIS系统包括了沙雷氏菌（Serratia）中的AFP系统、发光杆菌（Photorhabdus）中的PVC系统和假交替单胞菌（Pseudoalteromonas）中的MAC系统三种，并且都来自于来自革兰氏阴性菌。

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新的递送系统或将改写基因治疗

张锋及其团队在《自然》杂志发表的这项新研究，发现发光杆菌中的PVC系统能够递送蛋白质到特定的细胞类型中，包括Cas9、碱基编辑和毒素。

他们发现该系统可定向特定受体的癌细胞，可几乎可以杀死 100% 的细胞，且不会影响没有受体的细胞。

研究人员还使用 eCIS 将蛋白质输送到活体小鼠的大脑——在那里它不会引发可检测到的免疫反应，这表明 eCIS 有朝一日可以用于向人类安全地输送基因疗法。

事实上，这也是目前基于AAV疗法的困境之一。

Kreitz表示，eCIS 系统是多功能的，他们已经用它来运送一系列货物，包括碱基编辑蛋白、对癌细胞有毒的蛋白质，以及 Cas9等。

“我们和其他人的工作已经表明，这种类型的系统在整个生物圈中具有令人难以置信的多样性，我们相信这种类型的系统在生物学中发挥着非常重要的作用。”Kreitz表示。

参考资料

1.Bacterial injection system delivers proteins in mice and human cells. MIT

2.杨国威/杨剑等揭示细菌细胞收缩注射系统多样性特征.分析测试百科.

3.生科高宁课题组与合作者报道一种细菌可收缩注射系统的精细结构 (pku.edu.cn)

4.Taylor， N. M.， van Raaij， M. J. & Leiman， P. G. Contractile injection systems of bacteriophages and related systems. Molecular microbiology 108， 6-15 (2018).