Nature:什么遗传因素会影响儿童的营养状态和发育成长?

2021-11-06 haibei MedSci原创

人类全基因组关联研究(GWAS)已经确定了MC3R附近的常见变体,这些变体与成年身高和初潮年龄都有关联。

原黑皮素(POMC)编码几种黑皮素肽,在下丘脑弓状核的神经元中表达,这些神经元被热量平衡的关键激素信号瘦素和胰岛素所激活。这些激素还对释放黑皮素受体拮抗剂agouti相关肽(AgRP)的神经元的活动进行负向调节。

已有的研究显示,α-黑色素细胞刺激素(α-MSH)和β-MSH对褪黑素受体MC4R的作用是正常控制食物摄入和能量消耗所必需的。缺乏MC4R的人类(和小鼠)容易发生肥胖和高血脂,并且基础能量消耗有所减少。然而,他们的早期线性生长正常,甚至加速,青春期发育也没有迟缓,这两者都会因热量剥夺或瘦素缺乏而受损。这表明,要么POMC衍生的肽不负责向这些特定的下游过程传递营养信号,要么有不同的黑皮素受体参与。

MC3R是唯一一个主要在大脑中表达的其他褪黑素受体。据报道,缺乏Mc3r的小鼠生殖发育、生育能力正常,食物摄入量没有变化,但身体成分发生改变,脂肪比例高,线性生长受损。人类全基因组关联研究(GWAS)已经确定了MC3R附近的常见变体,这些变体与成年身高和初潮年龄都有关联虽然在人类中已经报道了MC3R中罕见的功能受损的杂合变体,可能与身高和肥胖有关,但目前为止没有报道一致的表型。

最近,研究人员通过寻找导致受体功能损害的自然发生的突变,以及研究与相关人类表型的关系,来确定MC3R在人类生理学中的作用。

MC3R的非同义变体及与表型的关系

研究人员发现,褪黑素受体MC3R可以调节个体性成熟的时间、线性增长的速度和瘦体重的累积,这些都是对能量敏感的过程。研究人员还发现,携带MC3R功能缺失突变的人类,包括一个罕见的同源个体,其青春期的开始时间较晚。这与以前在小鼠身上的发现一致,他们的线性生长、瘦肉和循环中的IGF1水平也有下降。

缺乏Mc3r的小鼠性成熟延迟,生殖周期长度对营养干扰不敏感。Mc3r的表达在控制生殖和生长的下丘脑神经元中富集,并且在出生后的发育过程中表达增加,其方式与性成熟的调节作用一致。

因此,这些研究结果表明,机体通过MC4R的信号控制热量的获取和保留,而通过MC3R的信号调节热量在生长、肌肉和性成熟时间中的分配,从而形成了中央黑皮素途径的营养感应分岔模型。

 

原始出处:

B. Y. H. Lam et al. MC3R links nutritional state to childhood growth and the timing of puberty

. Nature (2021). 

 

 

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