Nature Reviews Cardiology：创造性提出心血管衰老的八大标志！

正常的循环功能是无病预期寿命(健康寿命)的关键决定因素。事实上，影响心血管系统的疾病越来越普遍，这也是导致全球发病、残疾和死亡的主要原因，因此维持心血管健康对于促进机体健康和寿命是十分必要的。

2023年5月16日，来自法国巴黎CARPEM癌症研究所的Guido Kroemer教授联合奥地利格拉茨医科大学心脏病学系的Mahmoud Abdellatif教授在心血管领域顶级期刊Nature Reviews Cardiology发表题为“Hallmarks of cardiovascular ageing”的综述。

该综述创造性的提出心血管衰老的八大特征，包括巨噬功能丧失、蛋白质稳态丧失、基因组不稳定、表观遗传改变、线粒体功能障碍、细胞衰老、神经激素信号失调和炎症。并讨论了如何利用这些特征，来减轻心血管风险。

人体心血管系统由多种不同的细胞类型组成，包括内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞和免疫细胞，它们协同工作以维持身体每个细胞的充足血液供应和废物处理。值得注意的是，大多数心血管细胞类型都是高度特化的，需要在以持续不断的机械压力和剪切应力为特征的恶劣条件下发挥作用。然而，独特功能的获得（例如心肌细胞，心脏中唯一的收缩细胞类型）是以牺牲细胞周期为代价的。因此，这些终末分化的细胞密布着线粒体和肌节。衰老不可避免的侵蚀了体内每种细胞类型的生理功能，心肌细胞和其他心血管细胞也特别容易出现与年龄相关的功能障碍和衰竭。事实上，随着年龄的增长，心脏、血管和微循环都经历了实质性的结构和功能重塑。因此，年龄是心血管健康的最强预测因素之一也就不足为奇了。此外，尽管在心血管危险因素的医疗管理方面取得了显着进展，但影响心血管系统的病理仍然是全球发病率、残疾和死亡率的主要原因。

图 衰老对心血管系统细胞组成的影响

在这篇综述中，研究人员推测心血管疾病和死亡率持续居高不下是由于缺乏针对衰老过程本身的有效干预措施。有趣的是，专门设计用于延缓心血管衰老的实验干预措施足以减轻模型生物体的衰老。同样，靶向血管内皮生长因子 (VEGF) 信号也可以防止与年龄相关的微血管磨损，并有效地延缓跨多个器官系统的与年龄相关的病理，从而延长小鼠的寿命。这些例子证实了心血管恶化介导全身衰老中的核心作用，并表明以循环系统为目标是在机体水平上促进健康衰老的可行切入点。

抗衰老干预的前提是针对衰老的分子机制。然而，许多经典的“衰老特征”最初是在无脊椎动物模型生物中发现的。此外，尽管这些标志在 2023 年进行了修订，重点关注哺乳动物的衰老，但它们在衰老过程中对主要心血管细胞类型功能障碍的具体参与仍有待评估。在这篇综述中，基于三个严格的标准提出了八个分子标志作为心血管系统衰老的共同特征：

1、这种现象必须体现在衰老的心脏、血管或两者中。

2、促进标志的基因操作必须加速心血管衰老的迹象。

3、对该标志进行实验或治疗抑制可以延缓、停止或逆转心血管衰老。

图 心血管老化的标志

这些标志包括主要的衰老机制，即巨噬功能丧失、蛋白质稳态丧失、基因组不稳定、表观遗传改变、线粒体功能障碍、细胞衰老、神经激素信号失调和炎症，下面我们将一一进行阐述。

1、巨噬功能丧失

巨自噬，是一种关键的细胞质量控制机制，对于清除功能失调的细胞质成分至关重要。在自噬过程中，潜在有毒的蛋白质聚集体和老化的细胞器被隔离在双膜囊泡中，自噬体随后与溶酶体融合以酶促方式降解，从而为生物能和合成代谢反应提供代谢物。此外，自噬机制有助于“异噬” ，心肌细胞将功能失调的线粒体包装在所谓的外逸层中，将废物挤出到细胞外空间，在那里它被心脏驻留的巨噬细胞降解。鉴于其重要的稳态作用，自噬被广泛接受来控制各种真核细胞类型的健康跨度和寿命，特别是那些构成心血管系统的细胞。事实上，功能失调的自噬与广泛的心血管疾病有关，包括动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病性心肌病、化疗引起的心脏毒性、心律失常和心力衰竭。此外，几种广泛使用的心脏保护药物，包括阿司匹林、β-肾上腺素能阻滞剂和钙通道阻滞剂，已被证明可以调节自噬活性。

越来越多的证据表明自噬功能随着机体衰老而下降，从而导致与年龄相关的慢性疾病的发病机制。在心血管系统中，据报道老年小鼠和人类的脉管系统中自噬逐渐减少。相比之下，衰老是否以及如何影响心脏自噬一直是一个有争议的问题。因此，评估自噬通量的改进方法已用于果蝇、小鼠和大鼠的研究，提供了无可辩驳的证据表明衰老的心脏以及衰老的血管系统中的自噬功能下降。

与年龄相关的自噬下降涉及多种机制。在这些机制中，自噬蛋白的抑制性过度乙酰化与老年心血管系统中sirtuin 脱乙酰酶及其必需底物 NAD +的活性降低有关。自噬的抑制也可能是由于营养物质供应的增加，这为蛋白质乙酰化提供了过多的乙酰辅酶 A 水平，以及胰岛素-IGF1-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 mTOR 信号通路的过度激活，尤其是在（内脏）存在的情况下肥胖和代谢综合征。此外，与年龄相关的多胺亚精胺水平降低可能会损害自噬蛋白的依赖性翻译。事实上，心脏亚精胺含量随着人类年龄的增长而逐渐下降，其外源性补充会重新激活老年小鼠的心脏和血管自噬。

图 人类心脏亚精胺水平的年龄依赖性下降

2、蛋白质稳态丧失

蛋白质稳态是机体健康和抗压能力的主要驱动力，蛋白质合成、折叠和降解之间的微妙平衡受到广泛的分子伴侣和蛋白水解酶网络的严格调节。蛋白质组的完整性是通过重新折叠变性蛋白质或它们的选择性降解来维持的。

与年龄相关的蛋白质稳态丧失对心肌细胞构成了特殊的挑战，因为它们的功能单位“肌节”依赖蛋白质稳态来维持。然而，心肌细胞面临着大量的蛋白质毒性活性氧 (ROS)，这些活性氧是强烈氧化磷酸化的副产物。已证明老年大鼠心脏会积累氧化和泛素化的蛋白质，这与蛋白酶体活性降低和几种 HSP 的表达水平相关。值得注意的是，血管介质聚集体与老年小鼠的脑血管功能障碍以及血管性痴呆或阿尔茨海默病患者的认知能力下降相关。

蛋白质不稳定性在心血管老化中的因果作用得到实验研究的支持，在这些实验研究中，心血管衰老通过诱导心血管系统中蛋白质稳态的丧失而加剧（或延迟）。综上所述，数据表明与年龄相关的心血管衰退导致蛋白质稳态丧失，并表明维持蛋白质稳态的遗传、饮食或药理学策略可以延缓心血管衰老。

表 部分通过靶向衰老特征来延长心血管健康寿命的干预措施

3、基因组不稳定

尽管基因组不稳定性是各种器官和跨物种衰老的共同特征，但突变积累的速度在组织之间存在很大差异。在心血管系统中，与年龄相关的突变似乎在很大程度上取决于组织和环境。

DNA 稳定性与血管老化之间的关系争议较少，尽管与平滑肌细胞相比，衰老似乎在血管内皮细胞中引起更大的 DNA 损伤和端粒功能障碍。在人类动脉粥样硬化斑块也有 DNA 损伤的报道，并且具有血管平滑肌细胞限制性 DNA 损伤的小鼠表现出较低的动脉粥样硬化斑块稳定性。

此外，还需要全面和系统的基因组分析来评估自然衰老小鼠和人类生命过程中的血管 DNA 损伤，以证实这些发现的相关性。这些研究还将有助于查明基因组不稳定性在血管老化中的确切作用，因为辐射诱导的强迫 DNA 损伤遗传模型显示系统异常和其他可能促进血管功能障碍的机制，无论 DNA 完整性状态如何。

4、表观遗传改变

独立于 DNA 突变，心血管系统中的基因表达水平可能会受到多种表观遗传因素的影响，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA ( ncRNA) 。

这些表观遗传改变集中在与年龄相关的变化和基因转录失衡上，与病理生理过程有关，例如蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍和炎症。即使在基因组不稳定性存在争议的心脏中，衰老也会导致基因表达出现明显的异质性，这表明表观遗传改变可能与心血管衰老有关。

5、线粒体功能障碍

线粒体功能障碍是衰老和与年龄相关的慢性疾病的一个关键特征，特别是在严重依赖线粒体代谢和信号传导的心血管系统中。除了它们在心肌生物能量学中的功能外，线粒体在细胞内钙稳态、氧化还原平衡、合成代谢和分解代谢反应以及心血管系统中几乎所有细胞类型的炎症和致死信号的启动中也起着至关重要的作用。因此，与年龄相关的线粒体功能障碍首先影响心血管系统。事实上，线粒体功能障碍可以说是广泛的心血管疾病中最关键的病因之一。

在心脏中，衰老与线粒体含量的大幅下降有关。此外，衰老的心脏线粒体在结构和功能上受到损害，表现为直径增加（肿胀）、基质变形、嵴丢失和继发于线粒体呼吸链复合物（尤其是复合物 IV）活性和稳定性降低的氧化磷酸化减少。

重要的是，旨在避免与年龄相关的线粒体功能障碍的某些方面的干预措施已显示出心血管保护作用和延缓衰老。例如，通过 E3 泛素蛋白连接酶 parkin 的转基因过表达在心肌细胞中诱导的线粒体自噬不仅维持了线粒体完整性和心脏功能，而且还减轻了老年小鼠的衰老和炎症迹象。总而言之，这些发现表明线粒体是在临床前水平上预防或延缓心血管衰老的可行目标，需要尝试将这些发现转化为临床。

6、细胞衰老

衰老通常被定义为细胞周期的永久停滞，导致不可逆的复制能力丧失以及特定细胞功能的降低和促炎特征的获得。然而，衰老不仅适用于增殖细胞类型，例如内皮细胞和成纤维细胞，还可以影响心肌细胞。衰老是由多种内部和外部应激源诱导的，包括端粒缩短、致癌信号、持续性 DNA 损伤、氧化和机械应激、营养失衡和线粒体功能障碍以及病毒或细菌感染。

由于它们的解剖位置，血管内皮细胞（包括大脑微循环中的细胞）直接暴露于诱导衰老的刺激，包括生化和血液动力学因素。与其正常对应物相比，衰老的内皮细胞表现出异常的形态和增大，以及与基底膜的粘附增加和与血流方向对齐的能力降低。在功能上，衰老的内皮细胞与年龄相关的内皮依赖性血管舒张功能障碍以及血脑屏障完整性的丧失有关。

然而，在自然衰老的小鼠中，衰老细胞的全身清除可以延缓衰老并延长寿命。在这些动物的心血管系统中，衰老细胞的遗传或药理学消除减弱了心肌肥大和纤维化并维持了心脏功能。

综上所述，这些发现表明，在心血管系统中积累分泌和代谢活跃的衰老细胞可能会影响心血管衰老的各个方面。因此，靶向衰老细胞可能是延缓年龄依赖性心血管健康下降的一种有前景的方法。

7、神经激素信号失调

全身和局部神经激素信号传导的主要组成部分，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)、β-肾上腺素能信号传导和胰岛素-IGF1 信号传导，在衰老过程中长期激活，从而导致心血管系统失调。

8、炎症

衰老与慢性低度无菌炎症或炎症相关，这种现象在动脉粥样硬化等与年龄相关的心血管疾病中尤为明显。事实上，动脉粥样硬化是一种持续数十年的炎症性病变，涉及多种免疫细胞亚型和细胞因子，与血脂异常等危险因素相结合，导致血管重塑和斑块形成和破裂。更引人注目的是，线粒体转录因子 A 中的 T 细胞特异性缺陷会促进慢性炎症并加速机体衰老，包括在心血管系统中，这可以通过 TNF 中和减弱。因此，影响T淋巴细胞的免疫衰老可以加速心血管衰老。

除了动脉粥样硬化和相关的冠状动脉疾病，HFpEF（老年人心力衰竭的主要形式）也被认为是一种炎症性多器官综合征，主要由加速衰老驱动。在喂食高脂肪饮食和脱氧皮质酮的老年小鼠中，可以通过给予 β-羟基丁酸盐来预防 HFpEF 的发展，β-羟基丁酸盐直接作用于 NLPR3 炎性体，抑制 IL-1β 成熟和促炎、细胞因子诱导的线粒体功能障碍。

如前所述，有大量证据支持炎症过程导致心脏和血管衰老的观点。然而，哪些患者群体将受益于抗炎干预，以及是否同时靶向多种细胞类型（如巨噬细胞和 T 淋巴细胞）、细胞内通路（如 cGAS–STING、NF-κB 和炎性体通路）或亲炎症效应分子（如 I 型干扰素、TNF 和 IL-1β）可能构成延迟或阻止心血管衰老的有效组合策略仍有待确定。

结论

总的来说，心血管衰老的标志紧密交织在一起，这意味着任何单个标志的实验加重或减弱都会影响大多数其他标志。例如，自噬被破坏会导致蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍、神经激素信号失调和炎症增加。相反，自噬的实验诱导也改善了线粒体功能，防止蛋白质稳态损失，减少细胞衰老并减轻炎症。

本文提出了心血管衰老标志之间的教学区分，即本综述中讨论的前四个标志（禁用的巨自噬、蛋白稳态丧失、基因组不稳定和表观遗传改变），它们随着年龄的增长而逐渐发展，并构成基因组、表观基因组、蛋白质组和细胞器，应被视为在上游水平启动心血管老化的主要标志。在更下游，假设线粒体功能障碍、神经激素信号失调和细胞衰老是反映对损伤的（不良）适应性反应的拮抗标志，因此在心血管衰老中具有更微妙的作用。

值得注意的是，持续暴露于外部因素，如营养不良、久坐不动的生活方式、心理和社会压力、吸烟和污染，也可能通过在不同水平上作用于这些标志来促进心血管疾病的发展。这一概念以肥胖的主要心血管危险因素为例，其中自噬功能丧失、蛋白质稳态丧失、表观遗传改变 、线粒体功能障碍、细胞衰老、神经激素信号失调和慢性炎症已被报道，并且与加速的心血管衰老表型一致。相比之下，饮食限制引起的适度体重减轻已显示出有前途的心血管和其他抗衰老益处，包括在没有肥胖的小鼠和人类中。

事实上，每个心血管老化标志都可以被视为开发新药物以延长心血管健康寿命的潜在目标。从理论上讲，这些标志的相互关联程度将决定靶向心血管老化不同特征的药物是否可以有利地组合以产生累加效应，甚至可能产生协同效应。因此，系统评估对老龄化过程不同方面的同步干预措施以及心血管和一般健康方面的结果测量都是必要的。尽管有广泛的临床前证据，还需要进行更多的研究来巩固人类衰老特征的转化相关性和靶向性。尽管动物模型模拟了人类衰老的许多方面，但它们不能完全涵盖其复杂性。

除了药物治疗之外，还需要深入了解生活方式干预（如饮食和运动）可以优化到何种程度，以使心血管系统适应各种环境压力并减缓衰老过程。事实上，关于健康饮食、规律的身体活动和适当的社会心理应激反应的分子基础的文献不断增多。因此，在未来的研究中，我们的目标应该是建立客观的、生物标志物指导的建议，以结合特定的药物预防策略，养成健康的习惯。

原始出处：

Abdellatif， M.， Rainer， P.P.， Sedej， S. et al. Hallmarks of cardiovascular ageing. Nat Rev Cardiol (2023). https：//doi.org/10.1038/s41569-023-00881-3.