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Nature Metabolism：北京协和医学院李贵登/张连军等合作揭示细胞外酸中毒通过限制单碳代谢保护T细胞干性的机理

2023-02-02 iNature iNature 发表于上海

细胞外酸中毒T细胞干性
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研究证明了在启动过程中，在高水平[H+]下培养CD8+T细胞惊人地促进了T细胞干性的获得，并增强了对T细胞衰竭的抵抗力，极大地提高了过养转移T细胞的抗肿瘤作用。

肿瘤微环境中酸性代谢废物的积累抑制了肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)的效应功能。然而，目前尚不清楚酸性环境如何影响T细胞的代谢和分化。

2023年1月30日，中国医学科学院北京协和医学院李贵登、张连军与四川大学陈路合作在Nature Metabolism杂志在线发表题为“Extracellular acidosis restricts one-carbon metabolism and preserves T cell stemness”的研究论文，该研究表明长期暴露于酸重编程T细胞的细胞内代谢和线粒体适应性，并保持T细胞干性。机制上，升高的细胞外酸中毒通过下调SLC7A5损害蛋氨酸的摄取和代谢，因此改变了关键T细胞干性基因启动子H3K27me3的沉积。这些变化促进了“茎状记忆”状态的维持，并提高了小鼠体内的长期持久性和抗肿瘤疗效。

总之，这项发现不仅揭示了细胞外酸中毒维持T细胞干样特性的意想不到的能力，而且还促进了我们对蛋氨酸代谢如何影响T细胞干性的理解。

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肿瘤抗原特异性T细胞的过继转移代表了癌症治疗领域的一项重大进展，因为它已经导致某些恶性肿瘤的完全消退。其治疗效果在很大程度上依赖于转移T细胞的持久性和分化状态。低分化记忆T细胞是过继T细胞转移(adoptive T cell transfer，ACT)的首选群体，因为它们具有干细胞样的自我更新和多能性。事实上，使用类似干细胞的记忆T细胞进行ACT治疗已被证明能获得更好的抗肿瘤反应。
 
与终分化效应T细胞相比，干细胞样T细胞显示出不同的特征。人类和小鼠的干细胞样T细胞都以表达抗原经历和归巢相关分子为特征，包括高水平的CD62L和CCR7。近年来，我们对调节干细胞样T细胞的转录谱、表观遗传修饰和代谢途径的理解有了显著的进展。一些转录因子，如TCF1、KLF2和LEF1，已被报道在驱动或维持T细胞干性方面发挥重要作用。值得注意的是，TCF1是促进长寿命记忆T细胞生成的关键转录因子。在慢性感染期间，一小部分TCF1+ 干细胞样T细胞维持T细胞对继发感染的反应。
 
表观遗传变化为T细胞启动转录变化提供了一种手段，这些转录变化是获得记忆细胞特征的基础，并维持这些转录表达模式。多项研究表明，在幼稚CD8+ T细胞向记忆T细胞分化过程中，记忆相关基因位点(包括TCF7、KLF2、LEF1、CCR7和SELL)获得了组蛋白H3在K4位点(H3K4me3)的三甲基化，这是一种激活相关修饰，而H3在K27位点(H3K27me3)的三甲基化，是一种抑制性修饰，在这些位点上丢失了。相反，效应相关基因(GZMB, PRF1, IFNG和TBX21)在效应T细胞的这些位点上表现出抑制性降低和激活性增加的表观遗传修饰。
 
最后，越来越多的证据表明，代谢回路决定了T细胞的命运，并塑造了它们的表观遗传和功能状态。短寿效应T细胞具有高度糖酵解作用，依赖于单碳代谢，而干样记忆T细胞表现出独特的代谢特征，其特征是脂肪酸氧化(fatty acid oxidation, FAO)和线粒体备用呼吸能力(spare respiratory capacity，SRC)增加，这是长期持久性的主要特征。因此，代谢重编程对于T细胞茎干性的有效获取和T细胞的长期生存至关重要。
 
免疫抑制肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)以低pH值、缺氧、葡萄糖剥夺和乳酸富集为特征，是阻碍T细胞正常扩增、分化和功能的关键障碍。的确，TME施加的代谢应激会损害线粒体的能力和适应性，引发瘤内T细胞代谢不足和功能障碍。有趣的是，大多数肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)功能不全，但有一小部分具有茎样记忆或前体特性。这种茎样TIL亚群保留了增殖潜力和持久性，并与癌症患者对免疫检查点封锁(immune checkpoint blockade，ICB)和TIL- act的良好反应相关。先前的研究表明，升高的细胞外酸中毒(↑[H+])在体外和体内都抑制了T细胞的细胞溶解活性。此外，酸性TME对肿瘤浸润髓样细胞的活性和分化有相当大的影响，如树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)。然而，↑[H+]对T细胞干性和代谢适应度的影响在很大程度上仍然未知。
 
在这项研究中，研究人员报告了长期体外暴露↑[H+]促进了人类和小鼠干细胞样CD8+ T细胞的分化，而牺牲了末端效应CD8+ T细胞。研究发现，长期↑[H+]治疗可重塑T细胞代谢并维持线粒体呼吸能力。
 
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↑[H+]暴露触发代谢重编程并抑制mTOR信号（图源自Nature Metabolism ）
 
此外，持续接触↑[H+]会损害蛋氨酸的摄取和代谢，从而导致记忆相关基因的H3K27me3沉积减少，从而促进“茎状记忆”状态的维持。最后，在↑[H+]-条件下培养的T细胞过继转移在体内显示出强大的抗肿瘤活性，与它们较少耗尽的表型一致。
 
综上所述，这项研究研究揭示了细胞外酸中毒通过重塑细胞代谢和表观遗传模式在保存T细胞干性方面的意外作用。研究证明了在启动过程中，在高水平[H+]下培养CD8+T细胞惊人地促进了T细胞干性的获得，并增强了对T细胞衰竭的抵抗力，极大地提高了过养转移T细胞的抗肿瘤作用。
 
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00730-6

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