专访丨周宏伟教授：预防宫颈病变，除了检测HPV，我们还能做什么？

【编者按】

阴道微生态失衡是引起宫颈病变的危险因素。守护宫颈健康，除了定期进行HPV检测，积极防治生殖道感染性疾病，定期进行阴道微生态、生殖道感染检测也是预防宫颈病变的有效措施之一。近日，南方医科大学珠江医院周宏伟教授主导的“中国育龄期女性生殖道HPV感染与微生态特征多中心队列研究（CALM2004）”得出了初步结果。基于此，妇产科在线特别邀请到周宏伟教授为大家介绍该研究的亮点。

妇产科在线：目前由您主导、全国41家医院联合开展的“中国育龄期女性生殖道HPV感染与微生态特征多中心队列研究（CALM2004）”入组了大量患者。请您介绍一下发起该科研项目的背景和意义，以及目前研究的主要内容及进展情况。

周宏伟教授：人体微生物组包括人的肠道菌群、皮肤菌群、口腔菌群以及生殖道菌群等，它们对人体的健康发挥了非常重要的作用。近些年来，肠道菌群失调与人体重大慢性疾病的发生发展息息相关，受到了社会公众极大的关注，相关研究也进行得如火如荼。无独有偶，生殖道微生态平衡对女性健康同样发挥着至关重要的作用，生殖道菌群的失调可引起病原体性阴道炎、宫颈炎、泌尿系统感染等疾病。目前为大家所熟知的人乳头瘤病毒（HPV），研究证实它是宫颈癌发生发展的独立危险因素，更应引起大家关注。

相较传统的形态学评分，16S高通量测序可更为清晰与全面地评估微生态组成。迄今为止，该领域缺乏中国人群高通量测序评估生殖道微生态的大规模多中心临床研究，从而能够揭示生殖道微生态的总体特征，以及它们与HPV、念珠菌、滴虫和常见性传播疾病病原体的关联，以及与一些疾病结局的关联。另外，多种关键病原体共同检测更尚属空白。

CALM2004研究旨在探究中国育龄期女性全面、清晰的生殖道微生态特征及与关键病原体的联系，为基于微生态的疾病风险预测和精准诊疗奠定基础。研究采集符合纳入标准的育龄期女性生殖道分泌物样本，收集其临床信息，并通过人工智能分析形态学、功能学以及16S高通量测序评估微生态特征；采用凯普生物生殖道感染十联检测试剂与HPV21分型检测试剂，通过导流杂交技术，检测HPV及其分型、性传播疾病病原体等11种关键病原体；通过大数据挖掘技术，评估生殖道微生态与关键病原体以及重要临床特征的关联谱。

研究共纳入了7136例受试对象，其中421例健康受试者，3496例患有性传播疾病（STD），1379例有HPV感染，576例有真菌感染，随访已于2023年1月完成，目前正在数据分析中。希望通过我们组织的CALM2004研究，能够为后续的研究以及临床干预提供重要的线索。该研究与凯普生物“生殖道感染病原体+HPV检测+阴道微生态”生殖道一体化服务解决方案的思路和方法一致，对于宫颈癌的诊断和治疗有重要指导意义。

妇产科在线：阴道微生态是阴道微生物菌群、人体自身免疫力、内分泌系统和生殖道解剖结构共同构成的复杂微生态系统。育龄期女性阴道中定植的微生物菌群在抵御细菌性阴道病、性传播疾病等方面发挥重要作用。中国育龄期女性的正常阴道微生态菌群特征是怎样的?

周宏伟教授：正常健康女性阴道内的微生态菌群包括革兰阳性需氧菌、革兰阴性需氧菌、厌氧菌、支原体及假丝酵母菌等，它们与宿主、环境之间构成了彼此制约、相互协调的动态平衡。我们的研究覆盖了全国41家医院，而且是一项覆盖了大陆地区绝大部分省市自治区的多中心临床研究，合计入组了7000多例志愿者。

通过研究，我们发现在健康女性的下生殖道中，主要的菌群类型可以分成三大类，分别是惰性乳杆菌、卷曲乳杆菌和阴道加德纳菌。乳杆菌通过定植抗力、生物拮抗、分解阴道上皮细胞糖原产生乳酸来维持阴道酸性环境，分泌H₂O₂、细菌素、类细菌素和生物表面活性剂等，刺激机体的免疫防御作用，从而抑制其他菌和致病菌的生长，维持阴道“自净”作用。

同时我们也观察到，如果以10%的人群中携带至少＞1‰的比例来设界限的话，在中国人群中，大概有50个不同菌种常见分布，这50个菌种就构成了中国女性生殖道核心的菌群库。

妇产科在线：生殖道感染与宫颈病变有相关性吗？请您结合研究结果，谈谈中国女性HPV感染与其他性传播疾病病原体感染下的生殖道微生态学特征。

周宏伟教授：生殖道菌群和一些感染性疾病的病原体之间是否相关，是一个非常值得关注的问题。在研究中，我们不仅检测了微生态，还采用了十联检的方法检测了性传播疾病的病原体，采用多种方法检测了HPV、真菌等。从初步的人群队列分析看来，我们发现了非常广泛的普遍的联系。生殖道微生态和一些常见的性传播疾病的病原体，以及一些与宫颈病变有关的病原体之间存在着非常复杂的交互作用，而且生殖道微生态与宫颈病变的转归也存在一定的风险联系。

另外，国内外研究表明，宫颈上皮内瘤变及宫颈癌患者的生殖道感染率高于无宫颈病变者，且与高危型HPV感染有关。2022年廖秦平教授等中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组发表的《高危型人乳头瘤病毒与女性下生殖道感染联合检测专家共识》建议，对于HR-HPV感染的人群应同时进行支原体、衣原体、淋病奈瑟菌和HSV-2检测；若发现感染，应积极治疗。

凯普生物生殖道感染十联检测试剂，是国内首个实现一次取样、一次实验同步检测十种病原微生物（NG、CT、Uu、Up1、Up3、Up6、Up14、Mh、Mg、HSV II）的检测产品，能够弥补目前临床常用方法存在的局限性，将支原体细分，区分正常携带或有致病性，并能够及时发现混合感染和无症状感染，准确指导临床展开合理、有效的治疗。

妇产科在线：请您谈谈女性HPV持续感染和清除与阴道微生态有什么关系？这项研究对临床有怎样的指导作用？

周宏伟教授：阴道微生态与HPV的持续感染或者清除，是大家非常关注的问题。因为一个微生态的微生物群落可能会直接或者间接通过影响宿主的免疫功能，从而影响HPV的定植和清除。我们知道，HPV的持续定植，是宫颈病变最主要的风险因子，这个方向的研究实际上也已经进行了一段时间。

近年来一些分子生物学研究表明，HPV感染与下生殖道感染和阴道微生态失调有关。在HPV阳性女性中，阴道微生物多样性增加，而乳杆菌的相对丰富度降低。HPV感染女性的阴道微生物菌群特征是阴道内有大量的细菌性阴道病相关细菌，如纤毛菌、普雷沃菌和巨球形菌。与阴道微生物中以卷曲乳杆菌占优势的女性相比，非乳杆菌占优势的女性感染HR-HPV的风险更高。

但是之前缺乏中国人群中的临床证据。我们在CALM2004研究中做了随访追踪，对3000多例志愿者进行了随访。从目前初步的随访结果看来，的确有一些细菌在它的持续定植中发挥了一定的促进或改善作用，这也为下一步通过改善菌群、改善微生态，从而为未来确定HPV的潜在干预措施提供了新的线索。最新的《高危型人乳头瘤病毒与女性下生殖道感染联合检测专家共识》建议，对HR-HPV感染的人群应同时进行阴道微生态检测，了解HR-HPV阳性时有无合并阴道炎症。

妇产科在线：在WHO提出加速消除宫颈癌全球战略的背景下，HPV检测是守护宫颈健康的第一道防线。除了HPV检测以外，女性还应该注意定期做好什么检查，才能达到预防宫颈癌的目标呢？

周宏伟教授：根据现有指南，我们知道，HPV常规检测是一种非常重要的筛查手段，后续也会有TCT或者镜检，包括病理检测等等一系列的检查。但是与此同时，是否能够从新的角度提供新的帮助，提供更新的线索呢？例如对性传播疾病病原体的检测、微生态的检测这些方面的研究，也正在积极推进中。从前期的研究以及各种文献的积累看来，这些性传播疾病的病原体，像是现在能够检测到的支原体等，似乎与HPV持续感染或由它引起的病变之间有一定的联系。

另外，综合国内外最新的研究来看，下生殖道感染、阴道微生态失调与HR-HPV持续感染相关，积极规范化诊治各种阴道炎和子宫颈感染，恢复/维持女性下生殖道微生态正常环境，为预防女性宫颈癌的发生提供了新思路。对于宫颈癌筛查人群、HR-HPV阳性人群、宫颈/阴道鳞状上皮内病变人群，建议在常规妇科检查的同时对阴道微生态、生殖道感染情况进行联合检测，对下生殖道炎症进行评估，并进行针对性的有效治疗。也提示广大女性朋友，阴道微生态失衡是引起宫颈病变的危险因素，守护宫颈健康，除了定期进行HPV检测，积极防治生殖道感染性疾病，定期进行阴道微生态、生殖道感染检测，也是预防宫颈病变的有效措施之一。

同时，阴道微生态本身是有益的微生态，还是不健康的有害的微生态，也是非常值得关注的问题。所以，对于性传播疾病的联合检查以及微生态检测，在未来也有可能成为常规性的检测。