EMBO J：首都医科大学李兵辉团队发现硬脂酸盐衍生的超长链脂肪酸影响肿瘤生长

脂质代谢的重新编程正成为癌症的标志性特征，但特定脂肪酸(FA)种类和相关酶在肿瘤发生中的机制仍不清楚。虽然以前的研究集中于棕榈酸等长链脂肪酸(LCFAs)在癌症中的作用，但很少关注超长链脂肪酸(VLCFAs)的作用。

2022年11与21日，首都医科大学李兵辉团队在EMBO Journal （IF=14）在线发表题为“Stearate-derived very long-chain fatty acids are indispensable to tumor growth”的研究论文，该研究表明乙酰辅酶A羧化酶(ACC1, 一种参与脂肪酸生物合成的关键酶)的缺失，抑制了人类癌细胞中VLCFAs的从头合成和延伸。ACC1缺失显著降低细胞VLCFA，但仅轻微影响LCFA水平，包括有营养价值的棕榈酸酯。因此，肿瘤生长对VLCFA的调节非常敏感。

进一步研究表明，VLCFA缺乏导致神经酰胺以及下游葡糖神经酰胺和鞘磷脂的显著减少，这会损害线粒体形态并使癌细胞对氧化应激和细胞死亡敏感。综上所述，该研究强调了VLCFA是癌细胞存活的选择性需求，并揭示了抑制肿瘤生长的潜在策略。

脂肪酸是一组不同的脂肪族碳氢化合物，带有极性羧基端基。这些分子的长度、碳原子数和饱和度各不相同，包括双键的数量和位置。基于饱和度，脂肪酸可以不含双键、含一个双键或含一个以上双键，分别称为饱和(SFAs)、单不饱和(MUFAs)和多不饱和脂肪酸(PUFAs)。哺乳动物细胞可以从乙酰辅酶A从头合成脂肪酸，乙酰辅酶A主要来源于葡萄糖、谷氨酰胺和乙酸。其后，乙酰辅酶A被乙酰辅酶A羧化酶转化为丙二酰辅酶A。

有两种同工酶，乙酰辅酶A羧化酶1 (ACC1)和乙酰辅酶A羧化酶2 (ACC2)，在细胞内介导独特的生理功能。ACC1主要定位于胞质溶胶，而ACC2与线粒体外膜相关。因此，ACC1在细胞质中产生丙二酰辅酶A，丙二酰辅酶A是脂肪酸合成的主要碳供体。七个丙二酰辅酶A分子作为延伸单元，与乙酰辅酶A一起作为起始物，被脂肪酸合酶(FASN)催化形成一个16碳饱和脂肪酸棕榈酸酯。相比之下，ACC2合成的丙二酰辅酶A位于线粒体表面附近，被认为是肉毒碱棕榈酰转移酶1 (CPT1)的抑制剂，从而调节长链脂肪酸向线粒体的运输，用于随后的β-氧化。

超长链脂肪酸（VLCFAs）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC1）促进肿瘤生长机制（摘自 EMBO Journal ）

哺乳动物细胞可以用硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)在烃链的D9位置产生双键，形成n-9 MUFAs，如棕榈酸酯和油酸酯。然而，这些细胞不具备在D3或D6位置产生有双键的不饱和脂肪酸的能力。因此，哺乳动物细胞必须摄取n-3和n-6不饱和脂肪酸（主要是亚油酸和α-亚麻酸），作为必需的营养物质。这些脂肪酸可以进一步延伸为超长链的脂肪酸(VLCFAs，C≥ 22)。

VLCFAs的延伸主要发生在内质网(ER)中，通过重复延伸循环，即由延伸酶(超长脂肪酸的延伸，ELOVL1-7)、3-乙酰酰基辅酶A还原酶(KAR)、3-羟酰基辅酶A脱水酶(HACD1-4)和反式-2-烯酰基辅酶A还原酶(TECR)催化的四个连续转化。虽然多不饱和脂肪酸可以由脂肪酸去饱和酶(FADS1-3)产生，并且主要从膳食必需的亚油酸和α-亚麻酸中延伸，但是许多必需多不饱和脂肪酸必须从体外摄取。

脂质代谢的重新编程正成为癌症的标志之一。在过去几十年中，癌症中异位从头脂肪酸合成的作用被广泛研究，而其中涉及的酶ACC1和FASN被认为是潜在的抗肿瘤靶。然而，仍然需要确定这些参与脂肪酸合成的酶如何影响细胞脂质代谢。该研究对FASN基因敲除和ACC1/2基因敲除细胞进行了脂质代谢组学分析，并系统地比较了这些数据。最终揭示了肿瘤生长易受VLCFAs的调控，而不是LCFAs（包括棕榈酸酯），并进一步剖析了潜在的机制：

1、ACC1耗竭可降低VLCFA降低，但不会降低人类癌细胞中的长链脂肪酸水平。

2、VLCFA伸长可增强异种移植模型中的肿瘤生长。

3、VLCFA 缺乏导致神经酰胺以及下游葡萄糖神经酰胺和鞘磷脂的显着减少。

4、VLCFA缺乏会损害线粒体形态，并使癌细胞对氧化应激敏感。

参考消息：

https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embj.2022111268