Nat Commun：全世界只发现了135名患者的罕见遗传病，被AAV基因治疗攻克了
2021-07-22 “生物世界”公众号 “生物世界”公众号
2021年7月12日，美国加州大学旧金山分校、俄亥俄州立大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 期刊发表了题为：Gene therapy for aromat
芳香族L-胺基酸类脱羧基酶缺乏症，简称AADC缺乏症，由于ADDC基因缺失突变，导致负责左旋多巴与5-羟色胺代谢的AADC酶缺乏，造成身体多巴胺和血清素缺乏，在出生后6个月时就开始出现症状，导致严重的发育迟缓，他们无法控制自己的肌肉，通常无法说话、进食，甚至无力抬头，他们还要经常承受被称为眼动危象的持续数小时的癫痫样发作，往往还伴随着睡眠障碍和情绪失控。
AADC缺乏症，是一种极其罕见的常染色体隐性遗传病，目前全世界只发现了135例。对于这种极其罕见的遗传疾病，至今仍然缺乏有效的治疗方法。
随着基因治疗的逐渐成熟和应用，为这些承受巨大痛苦的AADC缺乏症患者带来了新的希望。
2021年7月12日，美国加州大学旧金山分校、俄亥俄州立大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 期刊发表了题为：Gene therapy for aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency by MR-guided direct delivery of AAV2-AADC to midbrain dopaminergic neurons 的基因治疗临床试验论文。
研究团队首先将人AADC基因装载导到腺相关病毒（AAV）载体中，然后在核磁共振成像技术的帮助下，将AAV病毒精确注射到患者中脑的黑质致密区（SNc）和腹侧被盖区（VTA）。
此次共7名儿童（4-9岁，4女3男）接受这种基因治疗，治疗后2年的随访发现，这些患者的症状、运动功能和生活质量得到显着改善。该疗法有望在未来改变AADC缺乏症和其他类似的大脑疾病的治疗方法。
之前对20多名日本和中国台湾地区AADC缺乏症儿童的AAV基因治疗，是将AAV病毒注射到患者大脑的壳核（Putamen）区，但治疗结果并不理想。
此次临床试验，研究团队决定向患者中脑的黑质致密区（SNc）和腹侧被盖区（VTA）注射AAV病毒载体，以增加中脑多巴胺能神经元中的AADC酶活性，从而挽救黑质纹状体、中脑边缘和中皮层通路中的多巴胺生物合成和多巴胺能神经传递。
为了最大限度地提高注射的安全性和靶向准确性，研究团队开发并利用了核磁共振引导的基因递送平台，将AAV病毒精确递送到特定区域，并实时观察递送效果。
在基因治疗递送，所有7名受试者在症状和运动功能方面均表现出可测量的临床改善。
治疗后第3个月，7名受试者中有6人眼动危象完全消失，治疗后第12个月，7名受试者中有6人能够正常控制头部，有4人可以独立坐下。治疗后第18个月，有2人可以在双手支撑下行走。他们的睡眠障碍、情绪失控也得到了显着改善。
该疗法有望在未来改变AADC缺乏症和其他类似的大脑疾病的治疗方法。研究团队认为，该基因治疗方法也可用于治疗其他遗传疾病以及常见的神经退行性疾病，例如帕金森病和阿尔茨海默症等等。
原始出处：
Pearson， T.S.， Gupta， N.， San Sebastian， W. et al. Gene therapy for aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency by MR-guided direct delivery of AAV2-AADC to midbrain dopaminergic neurons. Nat Commun 12， 4251 (2021). https：//doi.org/10.1038/s41467-021-24524-8
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