Lancet Neurol：氯沙坦尚不能有效改善临床诊断的阿尔茨海默病患者脑萎缩
2021-10-28 Naomii MedSci原创
阿尔茨海默病目前是最昂贵的卫生保健问题之一，中年(50-65岁)的高血压使患痴呆症的风险增加38%。高血压和脑血管功能障碍可导致脑血流量减少、脑血管自动调节功
阿尔茨海默病目前是最昂贵的卫生保健问题之一，中年(50-65岁)的高血压使患痴呆症的风险增加38%。高血压和脑血管功能障碍可导致脑血流量减少、脑血管自动调节功能丧失、缺血和发生阿尔茨海默病以及类似阿尔茨海默病的神经退行性变。
血管紧张素转换酶(ACE)1是经典的肾素-血管紧张素系统(RAS)的一个组成部分，它的过度活性是高血压的介质血管紧张素Ⅱ形成的核心，但也与阿尔茨海默病的机制有关，包括神经炎症和氧化应激。血管紧张素II也可能导致淀粉样蛋白(Aβ，Aβ)相关和tau相关的病理在人脑组织中积聚，调节RAS通路中血管紧张素II浓度的血管紧张素转换酶2活性降低。这一假设得到了临床前试验结果的支持，这些结果表明，在阿尔茨海默病小鼠模型中，血管紧张素转换酶(ACE)2活性的增强导致认知衰退的显著逆转，并使预期的Aβ病理水平大约减半。新冠肺炎大流行期间的研究结果表明，血管紧张素II 1型受体拮抗剂(Ara)也可能间接促进血管紧张素转换酶2的表达，这表明血管紧张素II 1型受体拮抗剂(Ara)可能同样在阿尔茨海默病中有好处。同时促进调节RAS(参与血管紧张素II代谢)。
一些临床前研究表明，诸如氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦和奥美沙坦等ARB药物既可以防止老年啮齿动物中血管紧张素II介导的阿尔茨海默病样病理，也可以降低各种阿尔茨海默病小鼠模型的认知减退率和病理程度。这些发现提示了血管紧张素II可能参与阿尔茨海默病的几种病理途径，即氯沙坦对血管紧张素II信号的药理干预可能提供保护，防止导致阿尔茨海默病脑病理进展的多种过程。
在已有的研究中，在个体研究人群中，服用ARB药物的人与服用其他类型降压药的人相比，阿尔茨海默病的发病率更低，进展更慢，尽管荟萃分析不支持这一发现，而且高血压治疗仍然被视为保护性的。氯沙坦是抑制啮齿动物血管紧张素II中枢作用的ARA原型，已被证明可以改善脑血流，这是人类认知能力的替代标志。氯沙坦还限制了缺血后的神经元损伤。注意到氯沙坦的降血压功能，该药物可能对阿尔茨海默病患者有一些额外的脑血管益处，例如降低中风和其他形式的脑小血管疾病的风险，这些疾病会导致脑白质高信号。
氯沙坦耐受性良好，在老年人(60-80岁)的生活质量方面比其他高血压疗法有优势。由于RAS参与阿尔茨海默病可能是通过心血管或非心血管分子机制，或两者兼而有之，氯沙坦对高血压或血压正常的阿尔茨海默病患者可能是有益的。近日，有研究人员调查了血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦与安慰剂相比，在临床诊断为轻度阿尔茨海默病的患者中，是否可以减少脑体积损失，从而作为疾病进展的衡量标准。
在这项双盲、多中心、随机对照试验中，从23个英国国家医疗服务体系医院信托基金招募了年龄在55岁或以上、以前未接受血管紧张素II药物治疗、被诊断为轻至中度阿尔茨海默病的合格患者(国家神经与沟通障碍与卒中研究所和阿尔茨海默病及相关障碍协会标准)的患者，他们都是来自英国国家医疗服务体系(National Health Service)的23家医院信托基金。在经历了为期4周的开放标签主动治疗阶段后，参与者被随机分配(1：1)口服超包囊制剂100毫克氯沙坦(在最初的两剂量滴定阶段之后)或匹配的安慰剂，每天服用一次，持续12个月。根据年龄和基线内侧颞叶萎缩评分的随机性最小，通过在线或通过电话的PIN访问服务进行。参与者、他们的研究伙伴和研究人员被蒙面进行小组分配。根据意向治疗原则(即，在随机分组中对参与者进行分析，不考虑缺失数据)，主要结果是基线到12个月期间全脑体积的变化，通过体积磁共振成像测量，并通过边界移位间隔(BSI)分析确定。该试验在国际标准随机对照试验登记册(ISRCTN93682878)和欧盟药品监管机构临床试验数据库(EudraCT2012-003641-15)注册，并已完成.
- 2014年7月22日至2018年5月17日，261名参与者进入开放标签阶段。211名患者随机分为氯沙坦组(n=105)和安慰剂组(n=106)。在197名(93%)完成研究的参与者中，171名(81%)拥有完整的初步结果数据。
- 氯沙坦组平均脑体积(BSI)缩小为19.1mL(SD 10.3)，安慰剂组为20.0mL(10.8)。两组间总容积减少差异为-2.29mL(95%CI为-6.46~0.89；p=0.14)。
- 不良事件的数量很少(氯沙坦组22例，安慰剂组20例)，治疗组之间没有差异。
- 每个治疗组有一例与治疗相关的死亡。
氯沙坦治疗12个月耐受性良好，但对于临床诊断为轻至中度阿尔茨海默病的患者来说，并不能有效降低脑萎缩的比率。还需要进一步的研究来评估早期治疗对轻度认知障碍患者或较长疗程患者的潜在治疗益处。
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