Lancet子刊：首次临床证据表明抗药性疟疾突变与延迟寄生虫清除有关

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研究发现，在非洲，突变与用普通青蒿素联合疗法（ACTs）治疗的疟疾儿童寄生虫延迟清除有关。虽然迄今为止药物疗效仍然很高，但作者呼吁加强该地区的监测。

新的研究数据提供了第一个临床证据，证明疟原虫恶性疟原虫的耐药突变可能正在非洲站稳脚跟。这项研究在卢旺达进行，发表在《柳叶刀传染病》杂志上，首次发现这些突变与延迟寄生虫清除有关，这是在东南亚开始出现青蒿素耐药性时首次出现的。

研究还发现，这些突变比先前的研究报告更为普遍，表明突变可能传播，并引起人们对抗药性进一步地理分布的担忧。

据估计，全世界有2.29亿例疟疾病例，2019年有40.9万人死于疟疾，其中27.4万例（67%）在5岁以下的儿童中。94%的疟疾病例和死亡发生在非洲，专家们长期以来一直担心整个非洲大陆可能出现耐药性。虽然目前疗法的疗效仍然很高，但作者呼吁在卢旺达以及邻国进行更深入的监测，以帮助监测突变的传播，并为公共卫生行动提供信息。

突变可以自发地出现，先前的研究已经指出了孤立的耐药性病例。然而，这项新研究表明，耐药隔离物开始变得越来越普遍，最重要的是，与临床影响有关（寄生虫清除延迟）。

共同作者、美国总统疟疾倡议疾病预防控制中心驻地顾问Naomi Lucchi博士补充说：“我们的研究表明，卢旺达疟疾的治疗仍然有效94%，但迫切需要新的研究和持续的监测。”

2000年代初推出的以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs）是目前最有效和最广泛地用于治疗恶性疟原虫引起的疟疾的方法。ACT 结合青蒿素成分，在三天内清除患者体内的大部分寄生虫，以及清除剩余寄生虫的长效伙伴药物。

如果寄生虫在治疗第三天后仍然存在（称为延迟寄生虫清除），则怀疑对 ACT 的青蒿素成分有抵抗力。这种耐药性与携带恶性疟原虫凯尔奇13基因（pfk13）突变的寄生虫有关。目前，pfk13中的10个突变已被确认为青蒿素部分耐药性（包括R561H、P574L和C580Y）的标记物，其他几个突变（称为候选标记）已被确定为可能与耐药性相关。

2008年，柬埔寨首次发现部分青蒿素耐药性。现在，C580Y突变在许多东南亚国家已广为人知。来自湄公河地区的证据表明，一旦青蒿素耐药性变得普遍，对伴侣药物的耐药性往往随之而来，导致ACT治疗失败。

2006年，卢旺达引进了甲醚-发光素（一种ACT，也是使用最广泛的抗疟药物）作为疟疾的一线治疗方法。世界卫生组织建议至少每两年进行一次疗效研究，以监测ACTs的疗效和通过分子标记跟踪耐药性。当 ACT 疗效被确认低于 90% 时，建议使用有效的抗疟药物进行替代。

2013-2015年在卢旺达鲁胡哈和马萨卡对1-14岁儿童进行了一项此类研究。R561H突变在马萨卡收集的P.4%的P.falciparum寄生虫中观察到，2013-2015年和2015年在马萨卡和鲁胡哈收集的分离物中报告了P574L突变的低流行率。然而，没有发现这些突变的存在与延迟寄生虫清除有关，在这两个地点，ACT的疗效被证实超过97%。

2018年，又进行了一项疗效研究，其结果发表在本文中。pfk13 R561H 和 P574L 突变分别存在于 12.8% （28/218） 和 0.9% （2/218） 的预处理样本中。这项研究首次表明，pfk13 R561H突变与延迟寄生虫清除有关，尽管关节-发光素的疗效仍然很高。对pfk13 R561H突变体的基因分析表明，它们的共同祖先和当地血统在卢旺达。

这项研究是在卢旺达的三个地点（马萨卡、鲁卡拉和布加拉马）进行的。224名6个月至5岁的儿童感染了恶性疟原虫，接受为期三天的关节-发光素治疗，并监测28天，每周采集血液。8/51 (15.7%)马萨卡和12/82的参与者（14.6%）根据世卫组织的部分耐药性标准，在鲁卡拉治疗后三天内可检测到寄生虫。治疗效果估计为94-97%。

美国加州大学旧金山分校的菲利普·罗森塔尔教授（Philip Rosenthal）在一篇连线评论中写道："最近的数据表明，我们正处在非洲临床上有意义的青蒿素耐药性的边缘，正如十多年前在东南亚出现的那样。随着耐药基因型的出现和持续的重药压力，我们可能预计耐药性会持续选择。青蒿素活性丧失反过来又会威胁 ACT 合作伙伴的药物。关键抗逆转录病毒药物，特别是最广泛使用的抗疟药物——乙醚-发光素的疗效丧失，可能会产生可怕的后果，例如20世纪末氯奎因耐药性导致疟疾死亡人数大幅增加时的情况。虽然无法预测非洲耐药性进展的速度，但密切监测青蒿素和伙伴耐药性的基因和表型证据，并迅速更换失败的治疗方案，可能会挽救许多生命。

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http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00142-0/fulltext