Nature：科学家首次证实正常的LRRK2基因也会促进帕金森病，90%发病原因不明的患者或许也有救了
2018-08-07 奇点糕 奇点网
近期的《科学转化医学》刊登了匹兹堡大学研究者的新发现——无论是否突变，LRRK2都在帕金森病发展中有关键作用，无突变的特发性帕金森患者也存在LRRK2蛋白过度激活，神经元细胞自噬功能受损，导致α-突触核蛋白的异常积累，参与帕金森疾病发展！
当我们说到神经退行性疾病，除了阿尔茨海默病，就是帕金森了。近年来帕金森发病人数暴涨，可是我们仍然对这种疾病近乎一无所知。
在所有的帕金森病例中，90%的疾病发病原因不明，被称为特发性帕金森（iPD）；剩下的10%具有较为明确的遗传基础，表现出家族发病趋势，其中LRRK2错义突变是常染色体显性遗传帕金森病最常见的原因，患者LRRK2蛋白过量表达，这样的病例占了整体病例的3%。
不过实际上我们远远低估了LRRK2在帕金森病中的重要性！近期的《科学转化医学》刊登了匹兹堡大学研究者的新发现——无论是否突变，LRRK2都在帕金森病发展中有关键作用，无突变的特发性帕金森患者也存在LRRK2蛋白过度激活，神经元细胞自噬功能受损，导致α-突触核蛋白的异常积累，参与帕金森疾病发展！
换句话说，无论是否存在LRRK2突变，帕金森患者可能都存在LRRK2蛋白过度活跃的问题，那么LRRK2抑制剂可能是治疗帕金森病的好方法！
LRRK2是目前为止与帕金森关联最大的单个基因，2004年才被研究者发现。研究者认为，最常见的LRRK2错义突变会导致LRRK2蛋白激酶过度活跃，这与帕金森的发病有关。
LRRK2蛋白的作用底物是包含Rab10的一系列蛋白，这些蛋白在维持细胞内运输、自噬等功能上有关键作用，LRRK2则会抑制它们的功能。
不过LRRK2蛋白本身在细胞内表达量很低，如何在细胞精度上检测它的活性是一大难点。
针对这个问题，匹兹堡大学研究者开发了一种新的检测方法。LRRK2蛋白激活条件下，其蛋白序列Ser1292位点会发生磷酸化；另一方面，和14-3-3蛋白结合会降低LRRK2的活性。通过检测这两种信号，研究者就能够间接地测定LRRK2蛋白的活性了。
从上至下：正常细胞/LRRK2突变细胞/LRRK2缺失细胞
用这种方法，研究者检测了7名死于特发性帕金森的患者和8名相应年龄无帕金森死者的大脑。对照组大脑黑质的多巴胺神经元中，Ser1292磷酸化和Rab10水平很低，14-3-3蛋白水平较高，说明对照组脑内LRRK2蛋白活性很低；而帕金森患者脑内Ser1292和Rab10信号分别是6倍和4倍，14-3-3蛋白却只有对照组的五分之一，说明特发性帕金森患者脑内居然也存在LRRK2的过度激活！
LRRK2也在小胶质细胞中表达。同样，来自帕金森患者的小胶质细胞Ser1292信号水平是对照组的2倍。
可见帕金森患者Ser1292、Rab10信号增加，14-3-3信号降低，表示LRRK2活性增加
随后研究者又检测了两种临床常用的帕金森大鼠模型，鱼藤酮导致的线粒体损伤模型和hSNCA基因工程介导的α-突触核蛋白过表达模型。果然，这两种模型鼠脑中均出现了LRRK2的过度激活！
鱼藤酮模型
基因工程模型
那么具体是什么机制激活了LRRK2呢？
在这两种动物模型中，都存在α-突触核蛋白过表达，导致其形成寡聚体和磷酸化，而这两种形式都会损伤线粒体的功能，增加活性氧（ROS）的形成。研究者猜测，很有可能是活性氧激活了LRRK2！
为了验证这个猜测，研究者用过氧化氢处理了正常基因型的细胞，结果显示随着过氧化氢剂量的增加，LRRK2蛋白果然被逐渐激活，而且使用抗氧化剂α-生育酚还可以阻断这种激活作用！
看来就是活性氧的锅了！
过氧化氢导致LRRK2信号增强，抗氧化剂α-生育酚阻断该作用
那么，既然知道了特发性帕金森也存在LRRK2激酶激活的情况，LRRK2激酶抑制剂是不是可以延缓疾病的发展呢？
研究者给鱼藤酮诱导期间的大鼠服用了LRRK2激酶抑制剂PF-360。鱼藤酮显着增加了大鼠脑内的LRRK2激酶活性，PF-360则有效地阻断了这种诱导，而且还阻止了磷酸化α-突触核蛋白的积累！
LRRK2抑制剂阻止了LRRK2激活
LRRK2抑制剂显着减少了α-突触核蛋白的积累
研究者进一步分析了α-突触核蛋白积累的原因，发现大鼠脑内自噬的标志物Lamp1显着降低，这与患者脑内检测的结果是一致的，表明存在自噬功能障碍，这导致神经元不能及时清除大脑“废物”，造成α-突触核蛋白的异常积累。
患者脑内自噬标志物Lamp1显着降低
本研究的通讯作者J.T. Greenamyre博士在采访中说道，“我们的研究结果表明，帕金森病的遗传和环境因素都可以与LRRK2蛋白活性联系起来。这是很重要的，因为正在为少数LRRK2突变患者开发的药物，很可能会让更多患者受益。”
研究者们计划下一步继续探究，是否可以预防由LRRK2过度活跃导致的神经变性，并确定将环境压力因素与LRRK2激活联系起来的机制。
去年年底，第一个LRRK2抑制剂1期临床结束，试验结果喜人。期盼研究者快快搞清LRRK2的角色定位，或许多年不见进展的帕金森病，很快就要迎来新疗法了~
原始出处：Daniel T. Montoro, Adam L. Haber, Moshe Biton, et al. A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes. Nature (2018)
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学习了谢谢
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向科研者致敬！！！
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