名家共话分子分型时代下乳腺癌化疗药物的使用策略

近年来，乳腺癌领域新药和新进展如雨后春笋般纷纷涌现，让人目不暇接，但以蒽环和紫杉类药物为基础的辅助化疗在乳腺癌的综合治疗中仍处于基石地位，更有甚者在靶向治疗和免疫治疗中也独具魅力，成为新药联合治疗的最佳拍档，焕发勃勃生机。特别邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院邵喜英教授、浙江省中医院吕晓皑教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院沈俊教授，一起分享蒽环、紫杉类药物在化疗中的地位、使用策略，并畅谈化疗药物在分子分型时代下的未来。

蒽环、紫杉类药物在化疗中的基石地位

谈及乳腺癌辅助化疗的发展历程，以20世纪70年代CMF方案成为首个有效的辅助化疗方案为标志，在此后的很多年，该方案一直是主要的辅助化疗方案。来自牛津的一项综述分析了47个大部分以CMF方案为基础的临床研究发现，辅助化疗能够显着降低乳腺癌患者的复发风险和死亡风险，其生存获益与腋窝淋巴结状态、激素受体和是否应用他莫昔芬（TAM）无关，但与患者的年龄和绝经状态显着相关。对于年龄<50岁的淋巴结阳性患者，化疗可显着提高10%的10年生存率（53% vs 42%）；而年龄<50岁的淋巴结阴性患者化疗绝对获益达到6%（78% vs71%）。而根据每10年进行年龄亚组分析时发现，年轻患者的获益更多，对于>70岁的患者，化疗获益比较少，但该亚组人群较少。

就目前而言，蒽环类药物仍是乳腺癌化疗不可替代的基石。EBCTCC综述显示蒽环类与传统的CMF方案比较，无复发存活和总生存时间（OS）都可得到显着改善，获益明显。其他相关研究也证实了以蒽环类为主的化疗存在很大的生存获益优势。来自加拿大国立癌症研究院MA.5试验显示6周期的FEC方案优于6周期的CMF方案，西南肿瘤组织8897临床试验显示FAC方案优于CMF方案。而来自英国的NEAT研究也显示E-CMF方案优于单独的CMF方案。

以蒽环类为基础的辅助化疗是目前的标准治疗，但是最有效的药物组合、剂量和疗程仍未确定，临床上也存在各种各样的组合。而在后续的大样本临床研究中，也强调了紫杉类作为辅助治疗的重要性，确立了目前蒽环类序贯应用紫杉类的辅助化疗模式。

分子分型时代下，如何精准选择乳腺癌化疗

对于早期乳腺癌患者而言，辅助化疗已经成为乳腺癌治疗的重要策略之一，但是否所有患者都需要接受辅助化疗？不能一概而论！首先需要明确的是，乳腺癌不是一种单一的疾病。

2007年St. Gallen会议共识根据腋窝淋巴结、激素受体、肿瘤大小、病理组织学分级、年龄、HER-2状态和肿瘤周边脉管是否浸润等因素，把乳腺癌分为低危、中危和高危三个等级。对于低危患者，当时指南不推荐辅助化疗；对于中危患者，根据激素受体情况可考虑化疗；而对于高危患者，应常规给予化疗。对患者制定治疗方案时需要考虑患者的风险／获益比，以及当时的临床病理特征，例如腋窝淋巴结状态仍然是患者是否进行辅助化疗的一个非常重要的依据。因为有淋巴结转移的患者，特别是淋巴结阳性大于3枚的患者复发转移风险高。

2013年St. Gallen共识根据基因分析或者免疫组化结果将乳腺癌分为不同的分子亚型，而这些亚型有着不同的生物学特性，对局部和全身治疗效果不同。为方便临床运用，共识强调根据临床病理，结合基因分析结果来进行亚型分类。通常我们根据激素受体、HER-2和Ki-67状态将乳腺癌患者分为四大类，即Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型、三阴性型。

一般情况下，亚型分类决定了全身治疗策略。Luminal A型存在内分泌依赖，因而对内分泌治疗非常敏感，而对化疗敏感性较差，所以临床上对于此型患者进行是否化疗的决策时，应结合其他因素慎重考虑。Luminal B型，虽然ER为阳性，但PR可能非常低，表达率为阴性，或者只有20%以上的表达，因而这类患者对内分泌治疗依赖性比较差，需要化疗。而三阴性乳腺癌，不依赖内分泌治疗，目前也没有明确有效的分子靶向治疗，因而此类患者目前最佳的治疗手段还是化疗。而HER-2阳性型乳腺癌适合化疗联合曲妥珠单抗治疗。

实际上，术后辅助化疗除了考虑分子分型因素之外，我们也非常强调临床病理分期的重要性。比如Luminal A型患者，如果淋巴结阳性，特别是3个以上阳性，则会通过21基因、28基因或70基因等多基因检测来预测患者的复发风险，如果患者复发风险高，则临床上仍会选择进行化疗。

近10年，随着St. Gallen共识提出基于分子分型的不同治疗策略后，分子分型对于乳腺癌的治疗，尤其化疗的选择意义很大。但就我个人观点，还需强调临床病理分期的重要性——靶向治疗需依据分子分型，而是否免除化疗则需要根据临床病理分期和分子分型进行选定。对于ER阳性的患者，需根据病理分期和基因突变情况，给与化疗推荐。既往一些报道认为可能大部分人不需要化疗，但这存在一些偏颇。对于临床上存在复发转移高风险或是基因检测提示高风险、比较年轻的、分期相对比较迟的患者，即便是ER阳性的Luminal 型也仍然需要给与化疗。

而对于三阴性乳腺癌，以蒽环、紫杉类为基础的化疗确实有获益，但对于是否加用铂类作为辅助治疗药物的选择，目前仍无定论。对于HER-2阳性乳腺癌，除外非常早期的患者，化疗仍然必不可少，其治疗策略仍是在分期基础上以化疗联合靶向治疗为主。近年来，对于三阴性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌也有去蒽环的讨论，但证据并不很充分。无论是否去蒽环，紫杉类药物在化疗中的应用仍然不可减免。

概而言之，在临床上对于三阴性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌基本采用化疗或者化疗联合靶向治疗方案，而对于Luminal 型淋巴结阴性、分期较早的患者，可结合是否存在高风险因素，以及基因检测结果，给与紫杉或者紫杉联合蒽环的化疗方案。对于比较早期的Luminal 型确实可避免化疗，而单独选择内分泌治疗方案。对于HER-2阳性、无法耐受化疗的个别患者可会个体化使用靶向联合治疗方案。

辅助化疗最佳开始时间及疗程选择

关于术后辅助化疗开始的最佳时间目前并没有一个非常明确的指标。一般在术后几周就可开始正常的治疗，但通常需要考虑患者术后伤口的恢复情况。例如Ⅰ期重建患者，通常推迟辅助化疗时间，以便伤口有充分的时间进行愈合。但有些患者确实会提出能否提前进行化疗，以期待为预后带来更好的获益，但实际上并没有充分的数据支持越早治疗越好，而推迟治疗预后变坏。采用CMF化疗方案的回顾性研究IBCSG试验发现，在激素受体阴性、绝经前患者术后21天开始治疗与延迟治疗比较，前者10年DFS显着改善（60% vs 34%，P=0.0003）。而Royal Marsden 医院的一项前瞻性数据显示，超过1100例患者进行辅助化疗，大约60%接受过蒽环类，显示21天内化疗和延迟化疗DFS或OS无差异。因此术后辅助治疗开始时间需要根据患者术后手术切口恢复情况、一般状况等多方面因素权衡后决定，即确保化疗有效性的同时，也要考虑化疗的安全性。

目前关于化疗的最佳疗程尚无明确结论，不同临床试验不同方案疗程各异。EBCTG荟萃分析评价5个CMF基础的临床试验，发现超过6个月的治疗并无生存优势。2个试验结果显示4周期的AC方案和6周期的CMF方案等效。第一个研究是NASBP B-15试验，淋巴结阳性对TAM耐药的肿瘤，第二个研究是NASBP B-23试验，淋巴结阴性、ER阴性的患者，随机接受AC方案或CMF方案伴或不伴TAM。其他随机临床试验显示同样疗程的蒽环类方案如FAC方案和FEC方案与CMF方案比较，明显提高OS和DFS。FAC/FEC方案是否明显优于AC/EC方案或者延长治疗周期(6~8个周期的FEC/FAC方案与4周期的AC方案比较)尚不清楚，然而FASC-OI试验显示6周期的FEC 50优于3周期的FEC 50或75，OS方面6周期的FEC 50优于3周期。

紫杉类药物辅助治疗具有潜在重要性

目前大样本的临床试验都强调了紫杉类作为辅助治疗潜在的重要性。早期已报道了4个重要的临床试验结果，评价淋巴结阳性患者蒽环类基础上加用紫杉类的疗效。

第一个试验是CALGB9344研究，共有3121名患者随机接受4个周期不同剂量加或不加紫杉醇。结果显示，加用紫杉醇后，DFS和OS均有统计学显着性差异。第二个试验是NSABP B-28试验，设计相似。3000例患者随机分为4周期的AC序贯4周期的紫杉醇与单纯4周期AC方案。中位随访64个月，有861个事件发生。其中66%患者ER阳性接受过TAM治疗，但是所有>50岁患者无论ER状态均给予TAM。紫杉醇组在DFS方面显着提高4%，但OS无差异。这两个试验有效性方面的差异可能是由于治疗方案的不同，而不是由于增加了紫杉醇。

第三个试验是乳腺癌国际研究组织（BCIRG）001试验，比较多西他赛与蒽环类同时而不是序贯应用。该试验中1491例患者随机接受6周期的标准FAC方案或6周期的TAC方案。第二次中间分析时，中位随访55个月，发生399例事件，TAC组显着性提高DFS（75% vs 68%，P=0.001）和OS（87% vs 81%，P =0.008）。两组毒性相关性死亡相似，但是TAC组尽管伴随使用了口服的环丙沙星，其粒细胞减少性发热发生率仍非常高，两组的发生率分别为24.7%和2.5%。

第四个试验是法国的PACS01试验，比较淋巴结阳性患者3周期FEC序贯给予3周期的多西他赛100mg/m2 6周期的FEC 100。两组5年的DFS分别为78.3%和73.2%（HR 0.83，P=0.012)，序贯给予多西他赛组显示出明显优势。两组5年OS分别为90.37%和86.7%( HR 0.77，P=0.014)。

紫杉类化疗药物使用策略

对于术前化疗和术后化疗的疗效是否存在差异，目前的结论比较一致，即无论是术前使用还是术后使用，无论是紫杉类药物还是其他化疗药，总体疗效并没有太大差异。但化疗加用其他药物联合治疗的效果另当别论。而紫杉类药物，无论是普通的紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇还是多西他赛（多西紫杉醇），所有紫杉类药物在术前和术后使用，疗效并没有太大差异。当然，亦有很多临床研究也会进行新辅助治疗、辅助治疗，以及不同化疗方案组合的比较，但在患者的长期预后上没有太大差异。

关于紫杉类化疗药物的使用策略，CALCB 9741试验显示，对于腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者，密集治疗组（4周期的密集AC方案序贯4周期的密集紫杉醇）较传统的3周方案明显提高有效率，4年DFS分别为82%和75%。此外，密集治疗组粒细胞减少性败血症的发生率更低。与此相似，意大利一项仅报告摘要的试验显示，6周期FEC方案的密集治疗可以增加疗效同时降低粒细胞减少性败血症的发生。剂量密集方案可缩短辅助治疗时间，进一步改善患者的DFS，同时也能带来OS获益，对于患者而言更有吸引力，而粒细胞减少性败血症发生率的降低还可以节约医疗资源。

含紫杉类方案按给药顺序又可分为联合方案与序贯方案，后者由于紫杉类与其他药物并非同时给药，理论上允许更高的剂量强度从而提高疗效，或是减少不良反应从而改善耐受性。2008年公布的多项临床研究比较了紫杉类序贯或联合方案的疗效。NSABP B30研究中，AC→D（AC序贯多西他赛）序贯方案的DFS和OS显着优于联合方案AD（多柔比星+多西他赛），较DAC（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）方案在DFS方面也有显着优势。BCIRG 005研究中虽然AC→D方案的DFS和OS与TAC相当，但血液学毒性显着低于后者。BIG2-98研究的含紫杉类方案中，A→T→CMF(多柔比星依次序贯多西他赛和CMF)的DFS显着优于A→T→ CMF(HR=0.83，P=0.047)，而后者的DFS并未显着优于普通的蒽环类方案AC→CMF。

从种类上讲，目前可选择的紫杉类药物有普通型紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和多西他赛，今后还可能出现耦合物制剂。对于不同紫杉类药物的选择，临床医生也是各抒己见，意见较多，目前仍无确切的证据证实哪种紫杉类药物疗效更佳。以临床中常用的溶剂型紫杉醇和多西他赛为例，就药物本身疗效而言，很难讲孰优孰劣，但在用法上可能不太一样。就药物的毒副反应上来讲，各有利弊。多西他赛的骨髓毒性比较明显，普通型紫杉醇的周围神经毒性相对多西他赛明显一点。但总体而言，两个药物在合理、规范的化疗毒性反应管理下，整体耐受性尚可。就经济因素对药物的选择而言，在浙江地区由于经济水平以及医保政策相对较好，经济因素对药物选择的影响不大。概而言之，对于紫杉类药物的选择应基于疗效为主的前提下进行具体方案的选择，而后选择药物。

新药最佳拍档，新时代焕发新活力

近年来靶向治疗与免疫治疗发展迅速，并已在多个瘤种获批。在乳腺癌领域，一些新药也进行了大量的临床研究，诸如抗血管生成药物贝伐珠单抗、免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗等。紫杉醇药物作为微管蛋白抑制剂，常作为联合拍档，与这些新药联合应用，开展相关研究。例如双盲随机对照III期研究E5103，对HER-2阴性乳腺癌患者术后辅助化疗±贝伐珠单抗进行了比较。研究按1∶2∶2随机分为3组。A组为安慰剂＋多柔比星＋环磷酰胺 vs安慰剂＋紫杉醇；B组为贝伐珠单抗＋多柔比星＋环磷酰胺 vs贝伐珠单抗＋紫杉醇；C组为贝伐珠＋多柔比星＋环磷酰胺，序贯贝伐珠单抗+紫杉醇或贝伐珠单抗10个周期。虽然研究没有取得阳性结果，对于高风险HER-2阴性乳腺癌患者，将贝伐珠单抗加入蒽环类序贯紫杉类辅助治疗，无浸润病变生存或总生存相似。但我们可以发现，紫杉类药物是新药研发的重要拍档。在晚期三阴性乳腺癌的研究中，如IMpassion130研究，也是采用PD-L1单抗联合紫杉类化疗的模式。免疫治疗联合放疗后，PD-L1阳性的患者也获得了PFS和OS的改善。概而言之，不论是在靶向治疗，还是免疫治疗，紫杉类药物都是一个非常常用的最佳拍档。

邵喜英 教授，中国科学院大学附属肿瘤医院 ，医学博士 副主任医师 硕士生导师，国家二级心理咨询师 ，院“1022”人才培养第二层次 ，浙江省免疫学会青年委员会副主任委员，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员，中国抗癌协会细胞代谢与炎癌转化学组委员 ，中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会青年委员，浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员，浙江省数理医学肿瘤精准诊治专业委员会委员 ，浙江省医学会疼痛学分会青年委员会委员 ，浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员 ，JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委。

吕晓皑 教授，副主任医师、副教授、硕士生导师，浙江省中医院乳腺病中心副主任，中华中医药学会乳腺病专委会青年委员，中国中医药研究促进会乳腺病分会委员，世界中医药学会联合会乳腺病专委会理事，中国医药教育协会乳腺病专委会浙江分会委员，省医师协会乳腺肿瘤专委会委员，省康复医学会肿瘤专委会委员，省药理学会药源性疾病专委会委员，省抗癌协会乳腺癌专委会青年委员。

沈俊 教授，邵逸夫医院肿瘤外科，邵逸夫医院乳腺疾病诊治中心，主治医生，浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会青委会副主任委员，浙江省抗癌协会乳腺癌专委会卵巢保护协助组秘书，获浙江大学校级“新生之友”荣誉称号 ，获“新瑞杯”辩论赛全国亚军。