PNAS：肺结核免疫调控新发现
2015-04-24 生物谷 生物谷
肺结核是目前世界上最严重的传染病之一，每年造成9百万以上的感染以及1百万的死亡。该病的致病菌-结核杆菌具有很强的药物耐受性，长期的药物治疗很容易使得结核病成为不治之症。因此，发现新的抗结核杆菌免疫应答是治疗结核病的绝佳思路。IL-32是2005年被鉴定出来的一类细胞因子，它对于炎性因子（比如TNF-a，IL-1b）的释放具有重要的促进作用。之前的研究发现IL-32对于多种病原体具有抵抗的效果，而这
肺结核是目前世界上最严重的传染病之一，每年造成9百万以上的感染以及1百万的死亡。该病的致病菌-结核杆菌具有很强的药物耐受性，长期的药物治疗很容易使得结核病成为不治之症。因此，发现新的抗结核杆菌免疫应答是治疗结核病的绝佳思路。IL-32是2005年被鉴定出来的一类细胞因子，它对于炎性因子（比如TNF-a，IL-1b）的释放具有重要的促进作用。之前的研究发现IL-32对于多种病原体具有抵抗的效果，而这一效果很可能是由于IL-32的促炎性效应。
之前的研究发现：当用结核杆菌（MTB）刺激人源巨噬细胞以及外周血单核细胞时，会引起 IL-32的释放，人为抑制IL-32的表达则导致MTB的过度增长。这一结果暗示了IL-32抵抗MTB感染的作用。然而，体内的具体情况目前还不清楚。
最近，来自科罗拉多州立大学微生物系的Edward D. Chan课题组在PNAS杂志在线发表了他们对IL-32在MTB感染小鼠肺部过程中的作用机制的研究。
首先，作者培育了一类转基因小鼠，该小鼠在肺泡上皮细胞中特异性表达IL-32gamma。之后他们比较了野生型小鼠与转基因小鼠在MTB感染数天后的细菌定植情况。结果显示，相比于野生型小鼠，转基因小鼠肺部MTB的细菌数量明显下降，脾脏中也出现了类似的结果。之后，作者发现在长期的感染之后，转基因小鼠的存活率明显高于野生型。
由于IL-32能够通过分泌到胞外从而影响其它的细胞，作者比较了野生型与转基因小鼠肺泡巨噬细胞受MTB的影响。体外感染结果显示，相对于野生型肺泡巨噬细胞，转基因的肺泡巨噬细胞中MTB的感染水平明显下降。由于被吞噬进入胞内小体中的MTB依赖于与溶酶体融合来进行消化。作者比较了MTB进入不同类型的巨噬细胞内部后与溶酶体的共定位情况。结果显示，转基因的巨噬细胞内部出现了更高的共定位比例。这说明转基因小鼠的肺泡巨噬细胞杀伤MTB的能力大大提高了。
进一步的检测发现，在感染30天后，转基因小鼠的肺泡组织中富集了大量的TNF-a阳性的先天免疫细胞（肺泡巨噬细胞，树突状细胞等），这一比例远远高于野生型小鼠。此外，作者在转基因小鼠的肺泡组织以及外周淋巴结中发现了更多的IFN-gamma+ CD4+ 与CD8+ T细胞以及调节性T细胞。
由于IL-32具有多个mRNA剪接体，其中IL-32b具有最强的免疫抑制活性。作者向小鼠巨噬细胞系RAW264.7中转入了野生的IL-32gamma或者一个突变体，这一突变的IL-32gamma丧失了剪接形成IL-32b的能力。之后，作者分别将两种转染株进行MTB感染，结果显示：在较长时间的感染后，突变体相对于野生株其MTB感染能力更为低下。
最后，作者利用免疫组化的手段验证了在MTB感染过程中，患者肺泡组织会有大量IL-32的分泌，也验证了上述在小鼠模型上得出的结论。
原始出处：
Xiyuan Baia,b,c,1,2, Shaobin Shangd,1, Marcela Henao-Tamayod, Randall J. Basarabad, Alida R. Ovrutskya,b,c, Jennifer L. Matsudab, Katsuyuki Takedae, Mallory M. Chanb, Azzeddine Dakhamae, William H. Kinneyb, Jessica Trostelb, An Baib, Jennifer R. Hondab,c, Rosane Achcarf, John Hartneyb, Leo A. B. Joosteng, Soo-Hyun Kimh, Ian Ormed, Charles A. Dinarellog,i,2, Diane J. Ordwayd, and Edward D. Chana,b,c,2.Human IL-32 expression protects mice against a hypervirulent strain of Mycobacterium tuberculosis. PNAS, April 21, 2015, 112(16):5111–5116. doi: 10.1073/pnas.1424302112
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#新发现#
33
#PNAS#
30
#结核#
32
#免疫调控#
33