一文掌握：药物性肝损伤的分型、分级、诊断与治疗

药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

DILI的发生率为1.4%～8.1%，占非病毒性肝病的20%～50%，占急性肝损伤住院患者的20%。DILI是较常见、较严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡，也影响着药物在临床的应用，因此应加以重视。

一、药物性肝损伤的分型

DILI有多种分类方式，根据受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型；根据病程可分为急性和慢性；根据肝毒性机制可分为固有型、特异质型、间接损伤型。

1.根据受损靶细胞分型

根据受损靶细胞分型，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型。详情见表1。

表1  药物性肝损伤分型（根据受损靶细胞分型）

注：ALT为血清丙氨酸氨基转移酶；ALP为碱性磷酸酶；R值=血清（ALT实测值/ALT的正常值上限ULN）/（ALP实测值/ALP的ULN）

2.根据病程分类

根据病程分型，可分为急性DILI和慢性DILI。详情见表2。

表2  药物性肝损伤分型（根据病程分型）

注：ALT为血清丙氨酸氨基转移酶；ALP为碱性磷酸酶；AST为天冬氨酸氨基转移酶；TB为总胆红素

3.根据肝毒性机制分型

肝毒性机制可分为固有型、特异质型、间接损伤型。详情见表3。

表3  药物性肝损伤分型（根据肝毒性分型）

二、药物性肝损伤的诊断

尚无明确的研究或实验手段可以证实某种药物是肝损伤的原因，DILI的诊断是排除性诊断，准确的用药史、排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤是诊断DILI的必要前提。

诊断DILI应至少满足以下任意条件：

1.血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥5倍正常值上限（ULN）；

2.碱性磷酸酶（ALP）≥2×ULN（尤其在伴有γ-谷氨酰转肽酶升高或在排除骨骼原发性病理改变时）；

3.ALT≥3×ULN并且总胆红素（TB）＞2×ULN。

停药后，肝功能指标有所改善；偶尔再次给药，迅速激发肝损伤；肝功能化验等是诊断DILI的重要线索。

三、药物性肝损伤的分级

目前，国际上通常将DILI的严重程度分为1~5级。详情见表4。

表4  药物性肝损伤的分级

注：ALT为血清丙氨酸氨基转移酶；ALP为碱性磷酸酶；AST为天冬氨酸氨基转移酶；TBil为总胆红素；INR为国际标准化比值；PTA为凝血酶原活动度

四、药物性肝损伤的治疗

1.DILI的基本治疗原则

（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；

（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；

（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；

（4）急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

2.停药

及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为急性肝衰竭/亚急性肝衰竭。

出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：

（1）血清ALT或AST＞8 ULN；

（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周；

（3）ALT或AST＞3 ULN，且TB＞2 ULN或INR＞1.5；

（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（＞5%）。

对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。

3.药物治疗

常用药物及适应证见表5。

表5  药物性肝损伤的药物选择

注：DILI为药物性肝损伤

目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药对DILI有更好的疗效，因此不推荐2种或以上抗炎保肝药联用。

目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损伤并给予合理的治疗。

4.肝移植

出现肝性脑病、严重凝血障碍的急性肝衰竭/亚急性肝衰竭及失代偿肝硬化者可考虑肝移植。

五、预后

• 急性DILI患者大多预后良好。

• 慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。

• 胆汁淤积型DILI一般在停药3个月至3年恢复；少数患者病情迁延，可导致胆汁淤积性肝硬化，预后不良。

• 少数药物性急性/亚急性肝衰竭病死率高。