Emerg Microbes Infec:陈新文课题组揭示NTCP参与HBV生活周期的新功能及作用机制

2019-01-21 佚名 病毒学国重室

该研究揭示了牛磺胆酸钠共转移多肽(NTCP)除作为乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染进入的受体外,还可以在感染进入后环节参与调控HBV的转录;同时,证实了Myrcludex B(MyrB)具有双重的抗病毒效果,为MyrB进一步的临床应用提供了参考。

近日,国际学术期刊Emerging Microbes & Infection在线发表了病毒学国家重点实验室陈新文课题组的最新研究成果,论文题目为Upregulation of HBV transcription by sodium taurocholate cotransporting polypeptide at thepostentry step is inhibited by the entry inhibitor Myrcludex B(牛磺胆酸钠共转移多肽可以在进入后环节上调HBV的转录,这种上调作用可以被HBV进入抑制剂Myrcludex B抑制)。

该研究揭示了牛磺胆酸钠共转移多肽(NTCP)除作为乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染进入的受体外,还可以在感染进入后环节参与调控HBV的转录;同时,证实了Myrcludex B(MyrB)具有双重的抗病毒效果,为MyrB进一步的临床应用提供了参考。

HBV属于嗜肝DNA病毒科,主要感染人的肝细胞,可导致急性或慢性肝炎。HBV的慢性感染可显着提高肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发病率。据世界卫生组织相关报道,全世界约2.57亿人正遭受着HBV感染的困扰,而在2015年约有90万人死于HBV感染相关的肝脏疾病。

NTCP特异性地在肝细胞中表达,为一种细胞膜定位的糖蛋白。NTCP 负责约80%的胆酸摄取,在胆酸的肝肠循环中发挥着重要作用。除胆酸转运功能外,人的NTCP已被鉴定为HBV的功能性受体。HBV通过其L蛋白的preS1区与NTCP结合感染肝细胞,模拟preS1的多肽MyrB可以通过与NTCP的竞争性结合阻断HBV的感染,成为新型潜在治疗HBV的药物。此外,MyrB与NTCP的竞争性结合也干扰了NTCP生理条件下的胆酸转运功能。

本研究的结果显示,NTCP可以通过其胆酸转运功能激活核受体FxRα从而上调HBV EN2/Core启动子活性,促进HBV的转录(图1);抑制剂MyrB可以通过阻断NTCP的胆酸转运有效抑制由NTCP上调的HBV转录(图2),这一结果也在体外HBV感染系统和高压尾静脉注射HBV表达质粒的小鼠模型中得到了证实。这些研究结果表明,NTCP除作用于HBV感染进入环节,还可以通过其胆酸转运功能上调HBV的复制,而这种上调作用可以被靶向NTCP的抑制剂MyrB所削弱。这提示MyrB作为治疗HBV的潜在新型药物,不仅可以阻断HBV的感染进入,还可能会抑制细胞内HBV的复制。这些发现加深了对NTCP在HBV生活周期中作用的了解。此外,本研究也为靶向NTCP的抗病毒药物研发及其临床综合表现的评估提供了参考。

论文第一作者为博士生赵凯涛,通讯作者为陈新文研究员和吴春晨副研究员。该研究得到了国家自然科学基金(81601760、31770180)、国家重点基础研究发展计划(2013CB911100)、中国科学院青年创新促进会(2016303)的资助。

图1. NTCP通过激活核受体FxRa上调HBV EN2/Core启动子活性继而促进HBV的转录和复制

图2. MyrB通过阻断NTCP的胆酸转运抑制由NTCP上调的HBV转录和复制

原始出处:Kaitao Zhao, Shuhui Liu, Yingshan Chen, et al. Upregulation of HBV transcription by sodium taurocholate cotransporting polypeptide at the postentry step is inhibited by the entry inhibitor Myrcludex B. Emerging Microbes & Infections. 21 November 2018

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  1. 2019-01-21 衣带渐宽

    学习

    0

  2. 2019-01-21 txqjm

    谢谢了,学习

    0

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