Front Immunol:乙肝表面抗原与乙肝病毒DNA在划分慢性乙肝病毒感染自然病程阶段的能力不同

2022-09-29 从医路漫漫 MedSci原创

已确定的NSHA涉及ALT正常的高水平HBV DNA,已确定的SHA涉及降低ALT升高的高水平HBV DNA

背景:慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的自然病程阶段的准确界定和疾病状况的评估对于患者的有效管理和抗病毒药物的合理使用具有重要的临床意义。正常情况下,根据血清乙肝e抗原(HBeAg)状态、HBV DNA和丙氨酸转移酶(ALT)水平的常规标准,自然史可分为四个连续阶段,即HBeAg阳性的非显著性肝炎活动(NSHA)、HBeAg阳性的显著性肝炎活动(SHA)、HBeAg阴性的NSHA和HBeAg阴性的SHA。然而,根据众所周知的自然史中HBV DNA水平的演变,自然史也可以细分为六个连续的阶段,即建立HBeAg阳性的NSHA和SHA,重新建立HBeAg阳性的NSHA和SHA,以及重新建立HBeAg阴性的NSHA和SHA。已确定的NSHA涉及ALT正常的高水平HBV DNA,已确定的SHA涉及降低ALT升高的高水平HBV DNA;重建的NSHA涉及ALT正常的低水平HBV DNA,重建的SHA涉及ALT升高的低水平HBV DNA。自然史阶段的细分意味着HBeAg阳性SHA包括两种类型的SHA,这意味着反向进化的HBV复制水平。但是,应该注意,重新建立的SHA从属于已建立的SHA。商业化的定量HBV标记物包括乙肝表面抗原(HBsAg)、HBeAg、乙肝核心相关抗原(HBcrAg)、乙肝e抗原抗体(抗HBe)、乙肝核心抗原抗体(抗HBc)、HBV DNA、HBV RNA 。其中,HBV DNA已被常规使用,HBsAg已被广泛推广。

然而,尽管HBV DNA是划分自然史阶段的一个关键参数,其有效临界值,尤其是HBeAg阳性的NSHA和SHA的临界值,仍然存在争议;尽管乙肝表面抗原被推荐作为划分自然病程阶段的一个参数,但其定量标准尚未建立。虽然HBsAg与HBV DNA有内在联系,但它与HBV DNA没有必然联系,特别是在HBeAg阴性的NSHA和SHA。HBsAg的来源包括整合到宿主基因组中的HBV共价闭合环状DNA和HBV DNA。高水平的HBsAg和HBeAg可能直接抑制宿主对HBV的免疫反应,这可能与维持已确定的HBeAg阳性NSHA有关。

评价了HBsAg在区分HBeAg阳性NSHA和SHA中的作用。然而,以前的研究有两个局限性:首先,他们参考了传统的划分自然历史阶段的标准,包括HBV DNA,这意味着他们假定HBV DNA的性能是“最佳的”;第二,他们只涉及未分层的HBeAg阳性队列,这意味着他们忽略了重新建立的SHA的潜在干扰。此外,HBV DNA在区分HBeAg阴性的NSHA和SHA中的能力已被认可。然而,以前的研究也有局限性:他们没有考虑高水平的HBsAg对抑制免疫反应的潜在影响。这些局限性表明,以前的研究可能错误地估计了HBsAg和HBV DNA在划分自然病史阶段中的能力。考虑到HBsAg和HBV DNA之间的内在联系,在划分自然病程阶段时,对HBsAg的合理评估应仅参考血清生化和肝脏病理学标准。考虑到高水平的HBsAg对免疫反应的挫伤,在划分自然病程阶段时,对HBsAg和HBV DNA的合理评估应包括可能具有高HBV复制(PHVR)和低HBV复制(PLVR)的HBeAg阳性亚队列,以及可能具有高HBsAg表达(PHSE)和低HBsAg表达(PLSE)的HBeAg阴性亚队列。

目的:定量乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎病毒(HBV) DNA在慢性HBV感染自然史中尚未得到合理评价。这项研究的目的是在自然史阶段重新定性定量的HBsAg和HBV DNA。

方法:分别有595和651名乙肝e抗原(HBeAg)阳性患者和485和705名HBeAg阴性患者被分配到早期和晚期队列。根据“S形”受试者工作特征(ROC)曲线,确定了可能具有高HBV复制(PHVR)和低HBV复制(PLVR)的HBeAg阳性亚队列,以及可能具有高HBsAg表达(PHSE)和低HBsAg表达(PLSE)的HBeAg阴性亚队列。

结果:在早期队列、PHVR亚队列和PLVR亚队列中,HBsAg和HBV DNA预测HBeAg阳性显著性肝炎活动性(SHA)的ROC曲线下面积分别为0.655和0.541,0.720和0.606,0.553和0.725;晚期队列、PHVR亚队列和PLVR亚队列的相关系数分别为0.646和0.501、0.798和0.622、0.603和0.674。在早期队列、PHSE亚队列和PLSE亚队列中,HBsAg和HBV DNA预测HBeAg阴性SHA的AUC分别为0.508和0.745、0.573和0.780、0.577和0.729;晚期队列、PHSE亚队列和PLSE亚队列分别为0.503和0.761、0.560和0.814、0.544和0.722。HBsAg ≤4.602 log10 IU/ml预测早期HBeAg阳性SHA的敏感性和特异性分别为82.6%和45.8%;晚期组分别为87.0%和44.1%。早期队列中HBV DNA >3.301 log10 IU/ml预测HBeAg阴性SHA的敏感性和特异性分别为73.4%和60.8%;晚期组分别为73.6%和64.1%。

图1 HBeAg阳性和HBeAg阴性队列中ALT与HBsAg、HBeAg和HBV DNA之间的散点图和黄土回归曲线。(A,C,E)早期HBeAg阳性和HBeAg阴性队列。(B,D,F)晚期HBeAg阳性和HBeAg阴性队列。黄土,局部估计散点图平滑;谷丙转氨酶;HBsAg,乙肝表面抗原;HBeAg,乙肝e抗原;HBV DNA,乙肝病毒DNA;CBRT,立方根;log10,以10为底的对数。红色和蓝色曲线是HBeAg阳性和HBeAg阴性队列中的黄土回归趋势线。平滑度由60%的跨度控制。

表1 HBsAg、HBeAg和HBV DNA与ALT、分级和分期之间的Spearman相关系数。

图2 HBsAg、HBeAg和HBV DNA预测HBeAg阳性和HBeAg阴性队列及其亚队列中SHA的ROC曲线。(A,D)早期和晚期HBeAg阳性队列。(B,E)患有PHVR的早期和晚期HBeAg阳性亚组。(C,F)患有PLVR的早期和晚期HBeAg阳性亚hort。(G,J)早期和晚期HBeAg阴性队列。(H,K)患有PHSE的早期和晚期HBeAg阴性亚队列。(I,L)PLSE早期和晚期HBeAg阴性亚队列ROC,接收机工作特性;HBsAg,乙肝表面抗原;HBeAg,乙肝e抗原;HBV DNA,乙肝病毒DNA;PHVR,可能是高HBV复制;PLVR,可能是低HBV复制;PHSE,可能是高HBsAg表达;PLSE,可能是低HBsAg表达。

表2 HBsAg、HBeAg和HBV DNA预测血沉的AUC。

表3 HBsAg、HBeAg和HBV DNA预测SHA的临界值和相应的诊断参数。

表4 HBsAg、HBeAg和HBV DNA单独以及与ALT联合预测病理状态的比例。

结论:定量HBsAg和HBV DNA是有价值的,但它们在划分自然病程阶段方面的能力是不同的。

原文出处: 

Zhang Z,  Lu W,  Huang D, et al.Capabilities of hepatitis B surface antigen are divergent from hepatitis B virus DNA in delimiting natural history phases of chronic hepatitis B virus infection.Front Immunol 2022;13

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