幽门螺杆菌研究获重大突破!这种美容因子竟是致癌帮凶

2022-05-29 官水木 MedSci原创

今年的5月29日是第18个“世界肠道健康日”,自2005年来世界胃肠病学组织(WGO)将每年的5月29日定为世界肠道健康日,旨在提醒人们注意肠道发出的警示,注意身体健康。

今年的5月29日是第18个“世界肠道健康日”,自2005年来世界胃肠病学组织(WGO)将每年的5月29日定为世界肠道健康日,旨在提醒人们注意肠道发出的警示,注意身体健康。

40年前的一天,一位来自澳大利亚的年轻医生在工作之余拿起一瓶“饮料”一饮而尽。随后几天,恶心、呕吐、胃部灼痛的症状让他苦不堪言,但同时也让他欣喜若狂。

2005年,已年过半百的马歇尔被授予诺贝尔生理学或医学奖,以表彰他发现了胃溃疡的元凶——幽门螺杆菌。而当年他以身试毒的故事也不胫而走,至今被医学界广为传颂。

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www.nobelprize.org

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp),现已证实是消化性溃疡的始作俑者,同时也被视作胃癌的重要致病因素。据研究统计,我国Hp感染率约为60%,70岁以上的老年人感染率达80%。

然而,Hp导致胃癌的机制一直困扰着科学家。近期发表在《Gastroenterology》上的一篇文章对Hp的致癌机理进行了最新阐述。这项研究发现,Hp可能通过成纤维细胞生长因子(FGF)来促进胃癌的发生。

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FGF早期从牛组织中提取得到,主要由脑组织分泌。顾名思义,FGF的主要功能是促进成纤维细胞分裂生长,在组织修复愈合领域应用广泛。

临床上,FGF常用于医美手术后的创面修复,也广泛添加在各种美容产品之中。烧伤、溃疡等创面的康复也离不开FGF的强大作用。正因为这种化腐朽为神奇的功能,FGF受到了广大爱美人士的青睐。

然而,FGF强大的促分裂能力也加速了细胞的癌变。研究人员首先发现,胃癌组织中异常表达高丰度的FGFR4,这是一种FGF受体,可以介导FGF的生物效应。

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doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016

公共数据库的分析说明,胃癌中FGFR4的高表达与不良预后相关,具体来说就是高表达FGFR4的患者总生存期和无病生存期更短。

进一步的小鼠实验证实,Hp感染会促进胃癌细胞中FGFR4的表达。同时,Hp也激活了胃癌细胞的STAT3分子,并促进了磷酸化STAT3的入核。

一个猜想浮现在研究人员的脑海中:Hp通过激活STAT3通路来上调FGFR4的含量。为了验证这一猜想,他们分别在细胞和小鼠实验中使用了STAT3的抑制剂。正如预料的那样,在Hp感染的胃癌细胞中抑制STAT3后,FGFR4的含量也随之减少。

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doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.

STAT3作为一种经典的转录因子,常常通过结合靶基因的启动子来促使下游分子表达。因此,研究人员进一步预测出FGFR4的启动子具有结合STAT3的能力,并利用荧光素酶报告实验加以验证。接下来经过筛选,一共有6个结合位点进入了待选名单。

结合位点的确定则通过染色质免疫共沉淀(ChIP)实验进行。结果表明,这6个候选位点中有2个位点显著结合了STAT3。用IL-6激活STAT3之后,这2个位点的富集丰度明显升高,进一步证明Hp诱导STAT3的活化来上调FGFR4的表达。

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不过,作为FGF的受体,FGFR4并不能单独行使功能,需要FGF的参与方能发挥作用。而FGF又拥有众多亚型,挑选出具体的亚型分子是后续工作的重点。

经过实验和数据库分析,研究人员的目光锁定在了FGF19上。胃癌中FGF19的含量比正常胃组织高,Hp感染后胃癌细胞的FGF19表达进一步上升。

FGF19又是如何发挥功能的?研究团队用FGF19刺激肿瘤细胞,他们发现,FGF19会促进细胞内STAT3的活化,并且这种促进效应由SRC分子介导。

之前的研究已经证实Hp感染后会激活STAT3,进而上调FGFR4。上调的FGFR4结合FGF19后反过来再次激活STAT3。这样的正反馈环路将Hp的生物学效应不断放大。

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可是这样的正反馈环路对胃癌的发生发展又有什么作用呢?研究人员利用细胞学实验发现,正反馈环路的存在促进了胃癌细胞的生长。

细胞周期和细胞凋亡是与细胞生长最相关的两个研究方向,Hp所致的正反馈环路则明显抑制了胃癌细胞的凋亡。抑制环路的关键分子可以使胃癌细胞的生长受限,凋亡增加。

至此,研究人员提出了Hp致癌的关键机制:感染Hp之后,肿瘤细胞会产生大量的FGF19,和FGFR4结合后激活了下游通路,促进了肿瘤的生长。同时,FGF19也会使肿瘤细胞产生更多的FGFR4,将FGF19的致癌效应进一步放大。

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Hp如何促进FGF19的表达仍需要进一步探讨,但关键分子的发现为胃癌的防治提供了新的思路。从40年前的那杯“饮料”开始,Hp的真面目正在一代代科研人员的接力中逐渐明晰。

 
参考资料:

1、中华医学会, 等.  幽门螺杆菌感染基层诊疗指南(2019年). 中华全科医师杂志, 2020, 19(5) : 397-402. doi: 10.3760/cma.j.cn114798-20200223-00158.

2、Xing Zhang, et al. Induction of FGFR4 by H. pylori via STAT3 with a feedforward activation loop

involving SRC signaling in gastric cancer. Gastroenterology. 2022; S0016-5085(22)00505-4. doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.

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