抗肿瘤药临床试验的统计设计分析

以下是李笑云博士讲课的整理

1 抗肿瘤治疗临床试验设计的介绍

本次讲座所给出的建议不仅能帮助临床医师提升肿瘤临床试验的研发效率，还能有效的提升项目的成本效益。

肿瘤药物的研发是需要循证依据的，且不会对患者造成原发性的健康损害。其目标是提出临床试验研究的具体问题并用恰当的假设和分析进行验证。在临床试验开展过程中，如果发生研究方案的变化，需要及时的记录，以反映试验目标的变化内容。另外，试验结果的真实性与试验数据的质量和完整性高度相关，并需要由有资质的统计学家和项目方严格按照预先设定的统计学方法进行分析。

以下是在临床试验的过程中的注意事项：

1. 临床试验过程中所有的重大变化都需要记录； 
2. 不鼓励进行Ad-hoc分析（Ad-hoc没有先进行假设再分析，不符合严格的统计学原则，只能作为探索性结论）； 
3. 统计判断需要依据临床试验结果的客观说明和表述。

 2 疗效终点的统计分析

目前最常用的疗效终点指标是：OS（总生存期）、ORR（客观患者率）、PFS（无进展生存期）。

OS指患者进入临床试验从随机分组开始一直到死亡的时间。OS通常是衡量随机性肿瘤临床试验获益的金标准。临床试验结果中OS的显著提升（具有统计学意义）将获得更高的获批几率。ORR则是用于衡量实体瘤体积变化的指标，是Ⅱ期临床试验的主要疗效评价指标，可提供药物具有生物活性的初步证据，但一般不作为Ⅲ期临床试验的主要疗效指标。PFS介于OS、ORR之间，指从随机分组开始到第一次肿瘤进展或死亡的时间。在统计学上，PFS的数值需要在随机分组的情况下，才具有说服力。  

3 探索性试验的统计和战略思考 探索性试验的目的是探索合适的给药剂量。通过I期临床试验观察人体对新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学，探索药物最大耐受剂量(Maximal Tolerable Dose，MTD)、剂量限制性毒性(Dose-Limiting Toxicity，DLT)，为制定接下来II、III期临床试验设计和给药方案提供依据。

Ⅰ期临床试验中常用到的确定最大耐受剂量的方法有：Rule-Based Designs基于规则的试验设计（例如：3+3剂量爬坡）、Model-Based Design基于模型的设计（例如：CRM连续重评估法）以及混合设计（例如：mTPI和BOIN）。 需要注意的是，3+3爬坡试验最开始是为探索化疗药毒性设计的。我们所认定的化疗药毒性探索的假设是：剂量越高，有效性越大，毒性越高。而以上假设对现代生物治疗来说是不成立的。建议临床试验的设计者结合CRM、mTPI（目前用的最多）、BOIN等方法并综合考量PK、PD等其他指指标。 另外，探索性试验的样本量是需要特别说明的。Ⅰ期临床试验的样本量有限，在对药物的毒性、有效性未知的条件下，尽量不要设计100人以上的样本量。

 如何提升探索性试验的设计效率？

1. 统计设计要尽可能地避免Ⅰ/Ⅱ类错误；

2.对于创新药来讲，要尽可能避免Ⅲ类错误。试验设计者要仔细考量新药对应的瘤种、入组患者数； 3. 临床试验涉及多个药物或者多个瘤种时建议采用篮子试验或者伞形试验。

在探索性试验成功后，临床试验设计者为加快药品上市速度，会跃过Ⅱ期临床试验直接进入Ⅲ期临床试验。其中，Keytruda与Axitinib联合疗法治疗晚期肾细胞癌患者获得成功，而著名的Startruck联合疗法keytruda/epacadostat，Ⅲ期临床试验却惨遭遇滑铁卢。

因此，为达到加速药品/疗法上市速度，但又能控制试验成本，2合1临床试验设计思路出现了。

2合1临床试验设计是指：

将Ⅱ期临床试验和Ⅲ期临床试验结合在一起。以预先确定的标准启动Ⅱ期临床试验，并在中期进行数据分析，如果中期数据分析结果显示药物符合预先设定的标准，则可直接进入Ⅲ期临床试验。

4 确证性试验的统计设计和项目成本效益方面的思考

当临床试验进入Ⅲ期时，也就进入了确证性试验的阶段。国家药监局对药品临床试验审批时需要至少两个Ⅲ期临床试验的结果，从而保证药品Ⅲ期临床试验结果的可复制性。但对肿瘤药的审批较为宽松，目前仅需要一个Ⅲ期临床试验的数据结果。 确证性试验的过程中，应该严格控制Ⅰ类错误的产生，即控制每次分析时允许的假阳性率。在临床试验中，需要把总的假阳性率控制在2.5%（单侧置信区间）或5.0%（双侧置信区间）。

Ⅱ/Ⅲ期临床试验的期中分析的时间点选择很重要，一般中期结果不仅需要ORR的结果良好，还需要有显著统计学意义的OS值。当期中分析指标（ORR、OS）统计学有意义时，就可以从Ⅱ期临床试验进入Ⅲ期临床试验。

另外，设计者是不能通过试验数据来修改试验方案的。而Ⅲ期临床试验是需要DMC全程监管的，以确保数据的完整性和真实性。  

5 特殊场景下的临床试验统计议题

1. CAR-T cell Therapy

CAR-T疗法给药剂量的统计设计旨在找到最安全和高效的人体剂量。CAR-T细胞的注射量与临床结果并没有显著的相关性。移植后的造血干细胞是否完全反应，对临床试验的结果影响很大。重点是：完善扩大样本量之前的临床试验方案。 2. 罕见病 罕见病的发病人数极少，所以无法真正做到随机、大样本量的临床试验。在临床试验的设计中，应当尽可能多的结合历史资料。当一个小样本的随机对照试验不能作为一个可行方案时，可考虑通过设计单臂试验来对比患者所经历的前后不同疗法的疗效。如果探索的药物是基因药，临床试验应该有一个可以保护受试者安全的监测计划。 3. 非劣性试验 非劣性试验是肿瘤药设计中经常被用到的一种方法，尤其是评价一种新的治疗方法的效果与已知有效治疗方法做对比时。假设试验组疗效为A，对照组疗效为B，通常我们会假设A=B，即将A-B与0作比较，这是我们最常用的差异性检验；如果将A-B与一个既定的值Δ进行比较，就产生了一系列检验，如优效、等效、非劣效检验。当一个新治疗方法相比现有治疗方法在疗效上没有明显优势，但非劣效性检验成立，并且在价格、疗程、副作用等方面能够更易于被患者接受时，新疗法也是值得投入的。

互动环节

Q: Ⅲ期临床试验中期分析的效果好，什么条件下可以终止Ⅲ期临床试验？

A: Ⅲ期的中期分期仅是短期的疗效评价，不建议立刻结束Ⅲ期临床试验。如果OS指标显著好的情况下，可以允许对照组服用药品。建议Ⅲ期临床试验一直做到患者去世以获得完整性的结果。

Q: 如何定义罕见病？

A: 需要与当地监管部门申请并沟通试验设计方案。

Q: 入组速度太慢了，可以更改入组样本量吗？

A: 要区分盲态和非盲试验。不能从试验数据的结果来改动试验方案。

Q: 如何确定中期分析的时间点？

A: 中期分析是适应性分析的一部分。具体时间点的选择不同临床试验是不一样的，需要具体考量。