中枢神经系统疾病中的坏死性凋亡：聚焦星形胶质细胞

多年来，细胞凋亡被认为是受调节的细胞死亡的唯一形式，而坏死则被认为是不受调节的意外细胞死亡 (ACD) 的过程。近年来，一种细胞死亡类型坏死性凋亡在各种脑病的发展中起着重要作用。坏死性凋亡是一种细胞死亡机制，其形态学特征与坏死相似，但由根本不同的分子途径介导。坏死性凋亡是通过 RIP1/RIP3/MLKL 蛋白（受体相互作用蛋白激酶 1/受体相互作用蛋白激酶 3/混合谱系激酶结构域样蛋白）相互作用的信号启动的。

星形胶质细胞在神经变性和缺血性脑损伤过程中发挥着复杂的作用，启动了损伤和保护过程。然而，诱导星形胶质细胞致病活性的细胞和分子机制仍然不为人知。在这篇综述中，作者从坏死性凋亡的角度描述该过程。另一方面，坏死性凋亡对生物体起着重要作用，诱导强烈的免疫反应并参与癌症发生的控制。

坏死性凋亡的机制

受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 (RIPK1) 在坏死性凋亡的诱导和过程中起着关键作用，专门细胞受体的激活会引发坏死性凋亡。这些受体包括：肿瘤坏死因子受体 (TNFR1)、死亡受体 ( Fas/FasL)、Toll 样受体和细胞溶质核酸传感器如 RIG-I（在细胞质中循环）和 STING（在内质网膜上），诱导I型干扰素 (IFN-1)和肿瘤坏死因子的释放，从而促进细胞坏死。cGAS-STING 和 RIG-I-MAVS 分子级联是关键的细胞溶质受体系统，分别识别和响应DNA和RNA，保护细胞免受入侵的微生物病原体。这些途径中的大多数会触发核因子 kappa B (NfκB) 依赖性促炎和存活信号。然而，对蛋白水解酶 caspase-8 的额外抑制会触发坏死性凋亡途径。

图1 坏死性凋亡的分子途径

坏死性凋亡和星形胶质细胞

星形胶质细胞是人脑中最丰富的神经胶质细胞，它们在保护神经元免受各种损伤和调节神经元功能方面发挥着重要作用。星形胶质细胞对于正常的CNS功能至关重要，包括维持谷氨酸和细胞外钾浓度以及水稳态，在突触活动中发挥作用，参与神经营养因子和神经类固醇的合成，情景记忆以及对缺血性损伤的适应。

近年来一个概念假设神经炎症是导致神经系统损伤的关键机制之一。小胶质细胞和星形胶质细胞相互调节和修改彼此的活动和分泌情况，还影响神经元的活动和功能，参与神经炎症的发展。研究已经表明，活化的小胶质细胞可以通过分泌促炎细胞因子 IL-1α、TNF 和 C1q，诱导星形胶质细胞活化为 A1 表型，从而导致神经元死亡。单独激活的小胶质细胞不足以诱导神经元死亡，但小胶质细胞诱导的 A1 星形胶质细胞通过分泌神经毒素和释放许多补体成分引起神经变性。

此外，A1星形胶质细胞抑制少突胶质祖细胞增殖分化，导致成熟少突胶质细胞死亡，在脱髓鞘疾病的发生发展中起重要作用。类似的数据也见于创伤性脑损伤。在遭受创伤性脑损伤的小鼠中，观察到大脑皮层和海马体进行性慢性损伤，以及磷酸化 MLKL (pMLKL) 水平的增加。然而，星形胶质细胞的二元分类无法描述星形胶质细胞不同种群异质性的整体多样性，转录组研究已经在自身免疫性疾病和阿尔茨海默病中发现了几个独特的反应性星形胶质细胞簇。

表1 各种中枢神经系统病理的坏死性凋亡途径成分

中枢神经系统中的星形胶质细胞坏死

在阿尔滋海默病中，引起坏死性凋亡的机制之一是 TNF/TNFR1 炎症级联的激活。在衰老、轻度认知障碍和AD患者中，脑脊液和血浆中的TNF水平升高。高水平的TNF是认知障碍进展为AD的潜在标志。在TNF刺激下，积累的p62募集 RIPK1，诱导其自身寡聚化，并激活下游 RIPK1/RIPK3/MLKL 级联，导致神经元活动性坏死。

在帕金森病中，靶向 RIPK1 转录本并促进 MLKL 磷酸化和坏死性凋亡的特异性 siRNA miR-425 与多巴胺能神经元的死亡有关。在 PD (MPTP) 药理学模型和死后脑组织中的小鼠中观察到黑质中的坏死性凋亡激活和 miR-425 缺陷。PD 模型中 miR-425 的基因敲低通过坏死基因的早期激活加剧了运动缺陷和多巴胺能神经变性。miR-425 模拟物 (AgomiR-425) 的给药减弱了坏死性凋亡的激活和多巴胺能神经元的丢失，还改善了实验动物的运动功能。

图2 坏死性凋亡是一把双刃剑

总结

星形胶质细胞通过坏死性凋亡途径的死亡在神经退行性过程的发展中起着重要作用，并参与神经元死亡的激活。尝试使用坏死性凋亡抑制剂（主要是 RIPK1 和 RIPK3 激酶）来纠正缺血性损伤和神经变性引起了人们的极大兴趣。然而，坏死性凋亡在中枢神经系统中的作用是多方面的，它在神经感染的控制、致癌作用的免疫控制和中枢神经系统功能的其他方面起着重要的生理作用。因此，应仔细和全面地研究坏死性凋亡抑制剂的使用，以及其对神经系统的长期影响。