2022年10月，《中国血脂临床检测指南》[1]在中华检验医学杂志刊出，该指南引用2016年《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》部分内容，并结合近年来全球各国、各地区及我国有关组织或学术机构相继发表一些与临床血脂测定及应用方面相关的共识，以促进我国血脂检测与临床应用的进一步规范化与标准化，保障血脂异常管理工作的有效开展。
《指南》提出，匀相法是我国目前测定LDL-C的主要方法，这类方法使用方便，适合于自动化和大批量检测，但可能存在特异性问题。公式计算法曾是国际上使用最普遍的LDL-C测定方法，该法在TG<2.82 mmol/L的情况下有一定的可靠性，但不能用于TG≥4.52 mmol/L或某些异常脂蛋白血症的样品，结果的可靠性也受TC、TG和HDL-C这3项指标测定质量的影响。此法较常用的公式是Friedewald公式，即LDL-C=TC-HDL-C-TG/5（单位均为mg/dl）或LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2（单位均为mmol/L）。其优势是无需检测，计算简便，但结果在极低LDL-C、高TG和非空腹时可靠性较差。新型Martin-Hopkins公式：LDL-C=TC-HDL-C-TG/可调因子（单位均为mg/dl），可根据TG和非HDL-C浓度动态调整TC/VLDL-C比值，提高了LDL-C在各种条件下的准确性，包括极低LDL-C（<1.81 mmol/L）和非空腹样品，建议最好在TG<4.52 mmol/L的范围内使用，但该公式很复杂，目前尚难推广使用。
1 案件经过
最近，我们收到了肝胆胰外科的咨询，一名患者血脂指标表现为小而密低密度脂蛋白胆固醇远大于低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C﹥LDL-C，如下图），临床医生请求检验医师协助异常血脂结果的解释。
首先，启动异常结果处理流程：仪器状态-标本状态-室内质控→标本复查，复查结果均与首次检测基本相符。其次查阅sdLDL-C与LDL-C试剂说明书，对检验方法的局限性（胆红素、血红蛋白等的干扰）也进行了排除。最后，联系试剂厂家，探讨检测相关的影响因素，均未得到答案。
最后，使出我们的“杀手锏”--查阅文献，从血脂项目与疾病和用药的相关性开始查找，进行抽丝剥茧的探索，终于找到了与本案例相关的研究报道[2]，ECCA（肝外胆管癌）患者因胆道梗阻和胆汁淤积，TC和 sdLDL-C水平暂时升高，LDL-C 因LDL颗粒的物理化学性质发生了改变，阻止了表面活性剂溶解颗粒膜，导致大量LDL-C无法检测到而假性降低，出现sdLDL-C﹥LDL-C的检测结果，胆道梗阻和胆汁淤积解除后，TC、sdLDL-C和LDL-C水平可恢复至正常水平。本案例患者临床诊断为梗阻性胆管炎，胆道梗阻伴有胆汁淤积，临床特征与血脂检测结果与该研究报道相符。
2 案例分析
众所周知，LDL-C水平通常与TC水平呈正相关。LDL通过超速离心可以进一步细分为许多亚型，例如小而密的 sdLDL。因此，sdLDL-C 的水平通常会低于LDL-C 的水平。多项研究表明，脂质代谢紊乱是胆汁淤积的常见并发症。Basaranoglu 等人报道，肝内胆汁淤积患者的TC水平显着高于健康对照组（P <0.01）[3]，这与本案例结果相似。在胆汁淤积中观察到的高胆固醇血症主要与名为脂蛋白-X (Lp-X) 的异常脂蛋白的存在有关。在阻塞的胆道中，一种脂蛋白可能随胆汁回流到血管中，与TC、apo-C和酯化胆固醇结合，成为“成熟的”Lp-X。这种脂蛋白可以增加 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) 还原酶的活性，并增强肝脏胆固醇的合成[4]。
出乎异常的是，患者的LDL-C 水平正常，Friedewald 公式 [(LDL-C) = TC - (HDL-C) -TG/2.2 mmol/L] 估计LDL-C 值为7.62，计算值与检测值（2.22）相差巨大。本实验室LDL-C检测采用均相酶比色法，先用特定的表面活性剂溶解LDL颗粒的膜，然后利用胆固醇酯酶、胆固醇氧化酶和过氧化物酶的偶联反应对LDL颗粒释放的胆固醇进行定量。在电泳试验中，正常的LDL颗粒在反应槽中向前移动，但严重胆汁淤积患者的脂蛋白仍留在采样孔中。这些结果表明，LDL颗粒的物理化学性质发生了改变，阻止了表面活性剂溶解颗粒膜，导致大量 LDL-C 无法检测到。结合TC和sdLDL-C之间的强相关性，我们认为在胆汁淤积患者中检测到的异常LDL-C水平是假性低的。目前，胆汁淤积患者的异常脂蛋白尚未在临床检测中发现，因为它无法使用电泳分离，全自动检测也不能进行异常LDL-C结果的精确校准。
另有研究报道[5]，异常的LDL-C在手术切除胆道梗阻后会迅速降低，并且尚未发现胆汁淤积引起的高胆固醇血症与血管风险相关。这些结果表明，胆汁淤积患者不需要服用降脂药物，如他汀类药物来治疗高胆固醇血症。
专家点评
临床血脂检测的影响因素包括生物学因素、行为因素、临床因素、样品因素、检测方法学、检测性能和生物学变异等。该案例不仅sdLDL-C﹥LDL-C，还有sdLDL-C﹥TC，血脂异常可能不是胆汁淤积的独有特征，胆汁淤积和血脂异常纠正之间的相关性需要用更大的样本量进一步验证。检验应密切联系临床，深入临床，出现异常结果要做追根寻求，给与临床合理的解释，最终使病人受益。
参考文献
[1] 中华医学会检验医学分会, 中国医师协会检验医师分会, 中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会, 等. 中国临床血脂检测指南 [J] . 中华检验医学杂志, 2022, 45(10) : 1017-1033.
[2] Guo Y, Zhang YG, Li HC, Xu YH. Transiently Elevated TC and sdLDL-C Levels and Falsely Low LDL-C Levels in Patients with Extrahepatic Cholangiocarcinoma. Onco Targets Ther. 2021;14:1061-1071
[3] Fellin R, Manzato E. Lipoprotein-X fifty years after its original discovery. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2019;29(1):4–8.
[4] Nuno-Lambarri N, Barbero-Becerra VJ, Uribe M, Chavez-Tapia NC. Elevated cholesterol levels have a poor prognosis in a cholestasis scenario. J Biochem Mol Toxicol. 2017;31(1):1–6.
[5] Allocca M, Crosignani A, Gritti A, et al. Hypercholesterolaemia is not associated with early atherosclerotic lesions in primary biliary cirrhosis. Gut. 2006;55(12):1795–1800.
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