宋勇教授：如何驾驭EGFR TKI三匹宝马？
2019-06-24 佚名 ioncology
靶向治疗为驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来福音。随着人们对基因的深入了解、靶向治疗选择的增加及合理应用，晚期肺癌患者生存得到进一步延长。
1. 三匹宝马，一线治疗如何排兵布阵？—因人而异！
在中国非小细胞肺癌人群中，EGFR驱动基因突变检出率可达50.3%，非吸烟腺癌患者中，可高达74.5%。长期以来，关于一线治疗选择各有所好，但最重要的是要因病人而异，为其选择最合适的治疗。因此NCCN指南以及CSCO指南中，关于EGFR敏感突变人群一线治疗可选靶向药物有一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼，二代药物阿法替尼、达可替尼及三代靶向药物奥希替尼，这些推荐的循证医学证据级别都是较高的。
一代EGFR TKI是我们驾驭最多的一匹老马，我们对它的了解比较清楚，一代EGFR TKI与靶点结合可逆，对EGFR野生型和突变型都起作用，但是对T790M突变无活性；二代EGFR TKI靶点更广谱，可与EGFR\ErbB2/4不可逆共价结合，抑制所有ErbB家族成员的信号传导，因此其最难驯养，副作用最多，需要进行剂量调整；三代EGFR TKI对EGFR T790M有特异的活性，与突变型EGFR不可逆共价结合，对野生型结合力弱。总体来讲，三代药物安全性较好，是最听话的一匹宝马，但是，三代药物耐药的后续治疗有限，各种选择各有利弊。
一代、二代和三代EGFR TKI用于一线治疗的效果，几项头对头的研究给了我们结果。一代药物的疗效没有差异，二代药物和三代药物优于一代药物。LUX-lung 7研究告诉我们，阿法替尼一线治疗较吉非替尼PFS长，ARCHER1050研究也提示，一线使用达可替尼较吉非替尼可带来PFS和OS双重获益，这给我们提示，一线使用二线药物较一代药物也许可以带来更长的生存获益？然而，真实世界的答案才是最重要的。此外，三代药物相关的临床研究我们已经耳熟能详，FLAURA研究提示，奥希替尼一线使用较吉非替尼可显着改善患者的PFS（18.9 vs. 10.2个月），疾病进展风险下降52%；中位OS虽还未成熟，但是已有获益趋势，最终结果将在今年ESMO会议公布。
联合治疗在EGFR敏感突变的患者中的效果如何呢？日本的著名研究NEJ009证实，一线吉非替尼联合化疗较吉非替尼单药组的总生存显着延长，分别为52.2个月 vs. 38.8个月，但是联合治疗组的3-5级不良反应事件高达65.1%，是单药治疗组的两倍多。该研究发表之后，引发众多讨论，其利与弊需均衡选择。FLAURA2研究是一项三代EGFR TKI奥希替尼联合含铂双药化疗与奥希替尼单药头对头的研究，其主要的研究终点为OS。
此上为目前一线治疗的选择，我们不要过分追求哪个药物的绝对临床地位，选择药物应该因人而异，利用好目前手上所有的治疗手段，联合治疗策略也不失为一种较好的选择。
2. 如何驯服脱缰野马？—明确耐药机制，对症下药！
其实，耐药后处理策略是我们更需要加以关注的。驱动基因的获得性耐药机制主要分为以下几类：驱动基因的二次突变、旁路激活、下游信号通路改变以及组织学类型转化。
一代EGFR TKI 耐药机制目前是较为明了的，其中，最重要的是EGFR T790M突变，可高达60%，其次为Met扩增和小细胞的转化等。对于获得性EGFR T790M阳性的患者，NCCN指南及CSCO指南推荐奥希替尼作为标准治疗。至于旁路激活耐药机制，最重要的是MET扩增，沃利替尼是一种有前景的MET抑制剂，临床研究正在进行。
二代 EGFR TKI 的耐药机制报道很少。小样本量研究提示，阿法替尼治疗后EGFR T790M突变的发生率在36%-43.2%不等；还有一种耐药机制是C797S的突变。达可替尼的耐药机制尚无系统的临床报告，仅有小样本报道，T790M突变的概率为8/15。
三代EGFR TKI奥希替尼的耐药机制比较复杂，主要有C797S以及Met扩增等。有研究提示，EGFRT790M的丢失与较短的PFS相关，EGFR T790M清除的患者较仍存在T790M的患者的中位PFS短，分别为5.54 vs 7.06个月。另外，一线使用奥希替尼治疗，主要的耐药机制为Met扩增和EGFR C797S突变，其他机制主要包括HER2扩增、PIK3CA及RAS突变等，目前未见获得性EGFR T790M的证据。
EGFR TKI耐药后该如何治疗呢？我们需要根据其耐药机制去选择。旁路耐药机制可走联合治疗策略，比如联合MET抑制剂、HER2抑制剂等。
免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的治疗地位如何？Tony Mok教授在今年ESMO会议上提出免疫治疗该何时介入这类患者的治疗，这是个令人思考的问题。
既往的研究（如一线治疗的BIRCH、二线治疗的OAK研究及Meta分析）提示，基因阳性患者不能从免疫治疗中获益，但是免疫治疗在基因突变阳性患者后线治疗的作用呢？日本的一项回顾性研究发现，一代TKI耐药后，EGFR T790M阴性的患者其PD-L1表达较阳性患者高，T790M阴性患者在EGFR TKI耐药后更多从Nivolumab治疗中获益。
免疫单药治疗基因突变阳性患者的策略不可行，那联合治疗呢？Impower 150研究中，EGFR阳性的患者也是可以获益的。一些研究仍在进行，一线EGFR TKI厄洛替尼联合Atezolizumab治疗EGFR基因阳性患者的ORR为75%，mPFS为15个月；另有后线研究KEYNOTE 789正在进行中，主要是针对EGFR TKI耐药后T790M阴性的患者，我们一起期待这些研究的结果。
总结来讲，EGFR 阳性驱动基因NSCLC靶向治疗原则主要是：一线治疗需要更高效的药物；克服耐药需更多样的选择；联合治疗是最优化的选择。
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#EGFR TKI#
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#TKI#
33
#GFR#
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EGFR单点突变时，免疫治疗很难有效，但后线时突变增加了，复杂了，免疫治疗可能有价值
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