Nat Genet发表大规模多组学研究结果,揭示上百种结直肠癌相关新遗传风险因素

2023-01-06 测序中国 测序中国 发表于安徽省

该研究团队也正计划利用这项研究发现开发基于生殖细胞基因组的检测,以确定患结肠直肠癌的遗传风险高或低的人群。

导读

结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)每年影响全球约190万人,是全球癌症相关死亡的主要死亡原因之一。根据美国癌症协会(American cancer Society)的数据,在美国,CRC是除皮肤癌之外的第三大癌症;男性患结直肠癌的终生风险约为4.3%,女性约为4%。近年来,我国CRC的发病率和死亡率也均呈现上升趋势,发病率居恶性肿瘤第二位、死亡率居第四位。且80%以上的CRC患者在确诊时已属于中晚期,40%以上的患者被发现时已发生肝肺转移。

长期以来,科研人员对于CRC的研究和预期目标是将遗传风险数据与其他风险因素(环境、饮食和日常行为等)相结合,创建多层面风险评分(即多基因风险评分),并最终能够准确预测一个人患CRC的风险。

近日,美国西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的研究人员和全球200余名合作者对10万余例CRC病例、15万余例欧洲和东亚血统的对照组进行了全基因组关联研究(GWAS)荟萃分析,确定了100多个与CRC密切相关的新遗传风险因素。该研究成果可以帮助临床医生更准确地预测、确定患CRC风险较高的患者,以便其能够接受早期筛查,对患者实施更加精准的治疗方案。研究团队已将相关研究成果发表在Nature Genetics上,文章题为“Deciphering colorectal cancer genetics through multi-omic analysis of 100,204 cases and 154,587 controls of European and east Asian ancestries”

文章发表在Nature Genetics

主要研究内容

研究队列及整体结果

研究团队对100,204名CRC患者进行了荟萃分析,并将其与154,587名未患病的对照组进行了比较,这两个队列均具有欧洲或亚洲血统。整体而言,分析结果初步确定了205个与CRC相关的独立风险关联因素,其中50个未被先前研究报道过。此外,研究团队还对大肠粘膜和其他组织进行了综合的基因组、转录组和甲基组分析。进一步的多组学分析揭示了另外53种风险关联。

图1. 总体研究流程。来源:Nature Genetics

 

结直肠癌发生的效应基因和生物学途径

传统的癌症全基因组关联分析研究尚未实现的一个目标是,确定最终可能成为临床可用靶点的基因和功能机制。该研究通过对导致CRC风险的分子机制进行详细的功能分析来实现这一目标。

通过多维关联分析,研究团队在上述已识别的独立风险关联因素中确定了155个高置信度效应基因。基因的富集分析结果显示,CRC效应蛋白主要为调节转化生长因子(TGF-β)、骨形态发生蛋白(BMP)、Wnt和Hippo通道。

为了进一步丰富这些通路富集结果,研究团队根据文献中报道的每个效应基因的主要细胞功能进行了基因水平的功能注释。结果显示,36个基因(主要是Wnt和BMP家族成员)被注释到结直肠稳态,即细胞干性或分化。有趣的是,16个基因(包括ARHGEF19、ARHGEF4、GNA12、RHOG、TAGLN、TSPAN8、STARD13和LLGL1)通过RhoA/ROCK信号通路与细胞迁移有关;8个基因(SPSB1、PIK3C2B、DUSP1、LRIG1、GAB1、RREB1、MAPKAPK5-AS1和PDGFB)在Ras/Raf生长因子信号通路中起作用。上述结果表明,正常结直肠稳态、增殖、细胞粘附、迁移、免疫和微生物相互作用等方面的变化决定了CRC风险。

相互组织分析表明,超三分之一的效应基因最可能在结肠粘膜之外发挥作用。依据所得数据,研究团队确定了几个在离子运输和细胞骨架组分中起作用的效应基因。此外,研究团队发现炎症在CRC中也很重要,FADS基因簇和PTGES3的关联则特别强调了前列腺素代谢在CRC风险中的作用。

图2. CRC风险的效应基因及富集的通路。来源:Nature Genetics

结 语

综上所述,该研究报道了大队列人群CRC风险的综合遗传分析结果,为确定每个风险变异最可信的效应基因,研究团队使用组织特异性基因表达和其他相关数据类型进行了详细的注释,最终确定了103个以前未报道的风险关联因素和155个效应基因。这些数据极大地扩展了现有的关于常见遗传变异对CRC遗传风险影响的知识。

图3. 效应基因的表达及其在结直肠中的作用。来源:Nature Genetics

该研究结果还证明了多组学在为CRC的生物学基础提供新见解方面的力量,包括识别候选效应基因和支持先前未确定的功能机制等。更加重要的是,研究人员已经确定了几个基因和通路是CRC治疗或化学预防的潜在靶点。

“这是迄今为止对结直肠癌常见遗传风险因素进行的最大、最全面的研究。我们的发现为结直肠癌提供了新的见解,并极大地扩展了我们对基因变异在遗传性结直肠癌中所起作用的认识。”文章通讯作者Ulrike Peters教授说到。

文章共同第一作者Minta Thomas博士指出:“结直肠癌是一种严重的疾病,但其是可以预防的,如果在疾病早期发现可以成功治愈。了解这些遗传因素以及哪些群体面临的风险最大,可以指导临床医生提供给患者预防措施和更合适的筛查建议,实现早期诊断和治疗,为患者带来更好的生存结果。这项研究为更好的筛查和预防铺平了道路。” 

据悉,该研究团队也正计划利用这项研究发现开发基于生殖细胞基因组的检测,以确定患结肠直肠癌的遗传风险高或低的人群。

参考文献

1. Fernandez-Rozadilla, C., Timofeeva, M., Chen, Z. et al. Deciphering colorectal cancer genetics through multi-omic analysis of 100,204 cases and 154,587 controls of European and east Asian ancestries. Nat Genet (2022).

2. Zhang, Y. D. et al. Assessment of polygenic architecture and risk prediction based on common variants across fourteen cancers. Nat. Commun. 11, 3353 (2020).

3. Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021).

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