AAC：乙肝在研新药ABI-H0731可抑制cccDNA形成，有望彻底治愈乙肝

核苷（酸）逆转录酶抑制剂（NrtI）目前是治疗慢性HBV（CHB）感染的标准用药，这些药物在大多数患者中均能实现病毒抑制，但停止治疗后很少获得持续应答。ABI-H0731（731）是 Assembly Biosciences 开发用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）的第一代HBV核心抑制剂，目前正在 Phase 2期临床研究中与NrtI进行联合用药评估。

乙肝在研新药ABI-H0731已有多项II期临床研究正在进行中，ABI-H0731已有七项处于II期临床试验。最新的II期研究主要是应用ABI-H0731强化治疗慢性乙型肝炎的研究。其中，乙肝在研新药ABI-H0731 Ib期结果，发表在顶级传染病杂志期刊Antimicrobial Agents and Chemotherapy。

Ib期试验中，ABI-H0731已证明对慢性乙肝（CHB）患者具有有效的抗病毒活性，目前正处于第2期临床试验进一步评估当中。在其临床前体外细胞培养系统中，包括HepG2衍生细胞系：HepG2衍生细胞系：HepAD38和HepG2 NTCP和原代人肝细胞（PHH）中，ABI-H0731对乙肝病毒复制表现出选择性抑制（EC50从173 nM到307 nM）。

最重要的是，ABI-H0731能够在两个EC50S从1.84μM到7.3μM的从头感染模型中，抑制cccDNA（乙肝病毒复制模板）的形成。在作用机制（MOA）中，结果表明ABI-H0731是一种直接作用的抗病毒药物，能够靶向乙肝病毒核心蛋白，阻止乙肝病毒的前基因组RNA（pgRNA）包埋和随后的DNA复制。在与单独使用核苷酸类似物（NrtI）时，ABI-H0731与恩替卡韦（ETV）联用，似乎能够更快、更深地减少乙肝病毒DNA（上图为研发管线：ABI-H0731已进入II期）。

ABI-H0731，自2018年7月末已经获得美国FDA授予的快速通道资格。它的药物机制是，干扰进入的核衣壳，导致rcDNA在传递到细胞核之前过早释放，从而有效阻止新的cccDNA的形成。ABI-H0731表现出泛基因型活性，在与核苷酸类似物（NrtI）结合时，还是适合的协同作用添加剂。除了药效核新的作用机制外，ABI-H0731还具有类似药物的特性，以及临床前的药代动力学特征。

本研究人员认为，乙肝在研新药ABI-H0731（进入II期）可以支持慢性乙肝患者每日1次给药。总体来说这些数据支持ABI-H0731作为治疗慢性乙肝患者的临床进展。

此前，近期在EASL 2020会议上公布了初步的2期研究结果。

ABI-H0731-201是一项在使用核苷（酸）逆转录酶抑制剂（NrtI）抑制病毒复制的慢乙肝患者中进行的双盲，安慰剂（Pbo）对照研究。患者被按照3：2比例随机分为接受24周的ABI-H0731（300mg QD）+ NrtI 或安慰剂 + NrtI，疗程24周。

符合纳入条件患者的标准为HBV DNA≤最低检测下限（LLOQ）时间超过6个月及以上，HBsAg> 1000 IU / mL，ALT≤5x ULN 和 Metavir F0-F2。HBV DNA 通过COBAS TaqMan 2.0（LLOQ = 20 IU / mL）和室内（ASMB）半定量PCR测定法（LLOQ = 5 IU / mL）进行测量。HBV pgRNA 通过ASMB RT-qPCR测定（LLOQ = 35 IU / mL）进行测量。通过报告不良事件（AE）和实验室异常来评估安全性。

在201研究纳入的47名e抗原阳性（大三阳）和26名e抗原阴性（小三阳）（使用ETV抑制病毒者），观察到24周给药完成后，ABI-H0731促使HBV-DNA检测不到的比例分别是，ABI-H0731 + ETV（ 69％），而单药ETV（ 0％）（p <0.001）。

在该研究纳入的26例HBeAg阴性患者中，有16例接受ABI-H0731 +核苷（酸）逆转录酶抑制剂（NrtI），10 例接受 Pbo + NrtI。总体而言，患者平均年龄范围为48（34-64）岁，男性为16（62％），亚洲为21（81％）。结果如图。

通过ASMB HBV DNA检测显示，用ABI-H0731 +核苷（酸）逆转录酶抑制剂（NrtI）进行治疗达到TND的患者比 Pbo + NrtI 治疗组更高。在基线和整个研究中，pgRNA 和 HBcrAg 水平较低，但是 HBsAg 水平没有变化。

在202研究纳入25名从而经过治疗的慢性乙肝患者中，在比较单药ETV时， 采用ABI-H0731 + ETV联合方案的受试者，HBV-DNA和RNA平均log10下降更大。总体上，ABI-H0731的安全性、耐受性都比较良好。其中，该药能够抑制乙肝病毒复制模板cccDNA的形成，并已在联合ETV的方案中，被证明促使HBV-DNA阴转比例达到所有受试者的69%。

ABI-H0731 + NrtI 的安全性与 Pbo + NrtI相似。两种治疗均耐受良好，无严重不良事件或因不良事件而中断治疗。所有不良事件和实验室异常的严重程度均为轻度或中度。只有一名接受ABI-H0731 + NrtI 的患者报告发生了1级皮疹，该皮疹在研究中得到了解决，而没有中断治疗。没有观察到3级ALT升高。

综上数据，研究认为，在24周的治疗中，与Pbo + NrtI相比，通过高灵敏度PCR方法检测显示，接受 ABI-H0731 + NrtI 的HBeAg阴性患者达到HBV DNA TND的比例更高。ABI-H0731 具有良好的安全性和耐受性。这些数据表明，在达到更深层病毒抑制上，ABI-H0731 对传统治疗标准药物具有贡献，并支持在开放标签的 Phase 2期研究 ABI-H0731-211 中继续使用 ABI-H0731 + NrtI 治疗。

原始出处：

Huang Q, Cai D, Yan R, Li L, Zong Y, Guo L, Mercier A, Zhou Y, Tang A, Henne K, Colonno R. Preclinical Profile and Characterization of the HBV Core Protein Inhibitor ABI-H0731.Antimicrob Agents Chemother. 2020 Aug 31:AAC.01463-20.