JAMA：COVID-19疫苗与变异交锋，免疫多少才足够

这种病毒告诉我们它将产生大量的突变，即使我们目前没有严重的情况，现实的可能性是，变异将继续进化，有可能避免疫苗免疫。

美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)所长Anthony Fauci认为，不管疫苗基于什么平台，“你仍然有一个固定的免疫原和一个不断变化的病毒，总有一天，你会遇到一个逃避这一点的变异。FDA疫苗研究和审查办公室前主任Norman Baylor认为，SARS-CoV-2正在变异并继续变异的一个原因是，全球范围内接种疫苗的人相对较少，这种病毒可以感染很多人我复制得越多，变异就越多。

一些科学家使用疫苗耐药性这一术语来描述COVID-19疫苗对某些变体的效力降低。华盛顿大学生物学家Carl Bergstrom认为这一说法混淆了问题，因为疫苗与抗生素类似，抗生素耐药性的变化发生在使用抗生素的人身上，而SARS-CoV-2的抗原逃逸发生在没有接种疫苗的人身上。

宾夕法尼亚州立大学生物学家大卫·肯尼迪博士在一次采访中解释说，病毒复制的过程就像一个典型的儿童游戏，病毒复制自己，就像玩电话游戏。他们重复他们以为听到的东西，所以他们一直在犯错。”尽管犯了许多错误，但他不知道除了季节性流感以外，还有任何针对病毒性疾病的疫苗需要更新，因为病毒发生了变化。乙型肝炎病毒发展出了“疫苗逃避突变”，但它们不构成健康风险。

足够好?

目前的COVID-19疫苗基于SARS-CoV-2刺突蛋白，病毒利用该蛋白与宿主细胞结合并感染宿主细胞。但是新出现的“令人担忧的变种”似乎比野生型SARS-CoV-2更具有传染性或更致命，这些变种含有刺突蛋白的突变，引发了对疫苗效力的担忧。

Novavax、Janssen/Johnson & Johnson和阿斯利康(AstraZeneca)的疫苗在南非进行的试验似乎证明了这些担忧是合理的。在南非，B.1.351变体几乎代表了所有流行的SARS-CoV-2。与B.1.351没有占主导地位的国家相比，南非实验发现疫苗的有效性较低。

在美国发现任何B.1.351或其他相关变体感染病例之前，辉瑞-生物科技和Moderna疫苗的关键试验(FDA批准的前两项)主要在美国进行。

目前关于mRNA疫苗对SARS-CoV-2变种的效力的大部分数据来自实验室研究，研究人员将免疫个体的血清样本暴露于有关变种的基因工程版本中，然后测量中和抗体滴度。此类研究一再表明，疫苗对SARS-CoV-2变种产生的中和抗体水平低于对更老、更常见的病毒株产生的中和抗体水平。

例如,NEJM杂志一项研究对接种了两剂辉瑞生物技术(Pfizer-BioNTech)重组病毒疫苗的个体的血清样本进行测试，该重组病毒含有B.1.351变体中发现的部分或全部刺突蛋白突变。B.1.351的中和率比早期SARS-CoV-2分离株USA-WA1/2020低约三分之二

在同一天发表的另一letter中，研究人员报告测量了Moderna COVID-19疫苗1期临床试验参与者的血清样本的中和抗体活性。第二次注射后一周，携带B.1.351刺突蛋白的重组病毒诱导的中和抗体滴度比携带武汉- Hu -1刺突蛋白的重组病毒诱导的中和抗体滴度低6倍。

然而，这仍可能足以预防COVID-19，或至少是严重的COVID-19。

福奇和NIAID的两名同事在2月11日发表的JAMA社论中写道:“幸运的是，疫苗诱导的中和效价很高，即使降低了6倍，血清仍然可以有效地中和病毒。”他们还指出，在南非的临床试验中，较低的疫苗效力可能与地理或人口差异有关。

尽管血清抗体水平与对许多传染病的保护密切相关，但对SARS-CoV-2的保护水平尚未确定。对于某些生物体来说，很难精确地确定需要何种水平的抗体反应。除了中和抗体，mRNA疫苗也诱导病毒特异性辅助T细胞和细胞毒性T细胞，这可能有助于保护免受感染。

2月27日，美国FDA紧急授权了强生公司腺病毒疫苗，对其第一阶段和第三阶段试验参与者的血清样本进行检测后表明, 中和与保护相关，但可能不是唯一的生物标志物。

实验与经验

在没有免疫相关保护的情况下，只有现实世界的经验才能提供关于COVID-19疫苗对抗SARS-CoV-2变种所导致的疾病和死亡的有效性的答案。

来自牛津-阿斯利康疫苗在南非二期试验的结果似乎相当令人沮丧，促使该国暂停了该疫苗的计划推广。试验发现，该疫苗不能预防由B.1.351变异引起的轻到中度COVID-19。2月12日公布的调查结果没有经过同行评审。然而，这项研究实际上并不是为了确定疫苗是否能够预防严重的COVID – 19。参与者只有大约2000人，平均年龄31岁，身体健康，所以无论是否接种疫苗，他们患严重疾病的风险都很低。

尽管Novavax 、 Janssen这两种疫苗在南非的有效率都低于在其他国家的试验，但接种了 Janssen疫苗的参与者因COVID-19需要住院的可能性仍低于接受安慰剂注射的参与者，预计Novavax 疫苗也会出现这种情况。这与免疫系统的工作原理是一致的。尽管对B.1.351的保护可能不完全，但疫苗仍然可以预防严重的COVID-19。牛津-阿斯利康的疫苗将像其他疫苗一样，对B.1.351有一些效果。

1月中旬，以色列的COVID-19病例和住院人数开始下降，该国疫苗接种人口百分比居世界首位。据2月9日发表的一篇未经过同行评审的文章称，年龄较大的人群出现了更多、更早的减少，而这些人是接种疫苗的重中之重。与三周前相比，该研究发表前一周的与COVID-19相关的住院人数下降了36%，重症COVID-19患者减少了29%。首先在英国发现的B.1.1.7变种，现在是以色列和英国的SARS-CoV-2主要变种。这种变体似乎没有像B.1.351那样减少中和抗体的程度。

苏格兰研究人员估计，辉瑞生物科技和牛津-阿斯利康疫苗在预防covid -19相关住院治疗方面的有效性分别高达85%和94%，英国政策是在12周后提供第二剂。

英国公共卫生(PHE)在一份关于牛津-阿斯利康或辉瑞-生物科技疫苗免疫的报告中指出，“早期数据表明，任何发生在老年疫苗接种人群中的病例导致住院和/或死亡的可能性约为老年疫苗接种人群的一半。”这些数据来自仅在14天前接种过疫苗的人;该报告指出，接种疫苗3或4周以上的人群的住院率和死亡率可能会更低。

停止传播

美国疾病控制与预防中心(US Centers for Disease Control and Prevention)建议，即使完全接种了疫苗，人们也应该继续戴上口罩，在公共场所保持社交距离，部分原因是他们仍可能在不知情的情况下被感染，而且即使没有症状，也会将SARS-CoV-2传播给尚未接种疫苗的人。

有研究指出由受感染无症状疫苗接种者传播可能为更致命的变种传播提供机会。该研究描述了一个用一种引起鸡马立克病的疱疹病毒做的实验。针对马立克病的疫苗被描述为“有漏洞的”，因为尽管它们可以保护鸡不生病，但它们不能防止鸡被感染并将病毒传播给未接种疫苗的鸡。实验发现，这使得通常会与受感染的鸡一起死亡的最致命的毒株得以存活，并感染并杀死未接种疫苗的鸡。幸运的是，正如这篇文章所指出的，几乎所有用于人类的疫苗都能预防无症状感染和传播。

一般来说，有效减少感染的疫苗确实对减少传播有重大影响，这些疫苗很可能会减少传播。在一项对接种辉瑞生物技术疫苗的英国卫生保健工作者的研究中，参与者进行了两周聚合酶链反应测试和两周快速抗原测试，以帮助调查人员确定无症状和有症状感染的比率。该研究于2月22日发布，但未经过同行评审。研究发现，在参与者接受第一剂疫苗21天后，两种感染都减少了70%，在接受第二剂疫苗一周后，两种感染都减少了85%。

今年3月，辉瑞和BioNTech宣布，来自以色列的非同行评审数据显示，他们的疫苗对无症状SARS-CoV-2感染的有效性为94%。

下一步

目前尚不清楚COVID-19是否会成为需要每年接种疫苗的传染病。尽管它们都是RNA病毒，但背景是如此不同。由于缺乏一种能够预防大多数SARS-CoV-2变种的通用疫苗，我们需要准备对现有的COVID-19疫苗进行修改，以应对出现的变种。出于他们所谓的谨慎，制造商表示他们正在制定策略，以应对第一代疫苗无法覆盖的变种的可能性。

在2月26日的FDA咨询委员会会议上，Van Hoof说， Janssen计划在今年夏天之前启动SARS-CoV-2变种疫苗的1期试验。辉瑞和BioNTech于2月25日宣布，他们已经开始评估第三剂疫苗的安全性和免疫原性，以观察它是否能提高对SARS-CoV-2变种的免疫力。此外，这些公司说，他们正在与包括FDA在内的监管机构讨论一项临床研究，以评估基于B.1.351变种的改良疫苗。

据一份新闻稿称:“两家公司希望通过一种类似于目前流感疫苗的调控途径，寻求未来转基因mRNA疫苗的验证。”Moderna于2月24日宣布，它已将一种基于B.1.351的候选加强疫苗运送给NIAID进行一期试验。Novavax公司的第一代疫苗尚未在美国获得批准。该公司1月28日宣布，它正在开发一种增强剂，一种组合二价疫苗，或两者都开发，以预防变异。该公司表示，预计将于2021年第二季度开始临床试验。

改造目标变体疫苗并不困难。“但问题是，从FDA的角度来看，我们需要做些什么才能让我们放心地部署这项技术。”2月22日，FDA更新了其对疫苗制造商的非约束性指导，包括该机构在评估针对新出现的SARS-CoV-2变种而修改的疫苗时希望看到的信息。

更新后的指南建议生产商开展研究比较改良疫苗和原型疫苗诱导的SARS-CoV-2中和抗体反应。这样的研究应该使用以前没有接种过疫苗或感染过SARS-CoV-2的人的血清样本，而另一项研究将使用以前接种过原型疫苗的人的血清样本，这些人随后接受了针对相关变体的实验性增强剂。

困难的部分

修改COVID-19疫苗可能是应对SARS-CoV-2变种的最直接步骤。对于疫苗和生物制品来说，是生产过程决定了产品，而生产过程并没有改变。更大的挑战将是决定何时以及如何部署COVID-19疫苗2.0。

这种流感模型对SARS-CoV-2不起作用，该模型在南半球的流感季节进行监测，识别出流行的毒株，以便在北半球即将到来的流感季节使用疫苗。在修改疫苗时，COVID的挑战是选择哪种变体，它多久改变一次?一旦确定，已经接种过原COVID-19疫苗的人是否会接受加强疫苗接种，以预防关注的变异，而未接种疫苗的人则会接受原疫苗和加强疫苗的结合?“我们有能力两者兼顾吗?”此外，需要部署针对新变种的疫苗或增强剂，将使本已困难重重的COVID-19疫苗的推出变得更加复杂，部分原因是在为美国成年人大规模接种疫苗方面缺乏经验。“我们如何部署它?”“我们什么时候才真正动手呢?”

原文出处

Rubin R. COVID-19 Vaccines vs Variants—Determining How Much Immunity Is Enough. JAMA. 2021;325(13):1241–1243. doi:10.1001/jama.2021.3370