Nature：太狡猾！实体瘤欺骗一种T细胞抵御免疫攻击

在一项新的研究中，弗雷德-哈钦森癌症中心免疫学者Martin Prlic博士及其研究团队指出癌症剧本中的一个出乎意料的把戏可能愚弄了我们免疫系统的一个重要组成部分，击溃了我们对实体瘤的天然防御。这个新发现的弱点涉及一种T细胞的滥用。相关研究结果于2022年5月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Extricating human tumour immune alterations from tissue inflammation”。

在这项新的研究中，这些作者确定了在头颈部肿瘤中大量出现的一个T细胞亚群，但是它们并未出现在因牙龈疾病等常见疾病而发炎的口腔组织中。这群奇怪的T细胞似乎混淆了它们在我们免疫系统中的高度专业化任务，如今正努力保护肿瘤细胞。

Prlic团队发现的这一证据可能有助于解释为什么对血癌起作用的前沿免疫疗法对实体瘤（如乳腺癌、前列腺癌、肾癌和结直肠癌）不太有效，而实体瘤是造成大多数癌症死亡的原因。这为未来开发可能去除这种保护从而使目前的免疫疗法对更多的人更有效的药物指明了方向。

Prlic说，“具有讽刺意味的是，这不是我们试图做的事情。我们只是对肿瘤环境与普通炎症的不同之处产生了普遍的兴趣。这就好像你没有在寻找宝藏，但你却偶然发现了许多其他人一直在寻找的东西。”

新方法揭示了未被注意到的T细胞特征

这一发现是在Prlic团队开发了新的方法来分析发炎组织中的细胞并将复杂的计算机分析应用于他们的研究中而获得的。他们将在患者头颈部肿瘤内和周围发现的免疫细胞种类与那些出现在治疗牙龈疾病的患者组织样本中的免疫细胞进行了比较。

正如他们猜测的那样，对头颈部肿瘤作出反应的免疫细胞与发炎的牙龈组织中的免疫细胞非常相似---不过在他们仔细研究了他们的数据后，他们发现了一种类型的T细胞在癌症样本中存在惊人的差异。

T细胞在免疫系统中执行着各种任务。最重要的任务之一是激起炎症反应，这是一种协调的攻击，以摧毁被传染性病原体或癌症破坏的细胞。成群结队的T细胞自身在很大程度上进行这种杀戮。

其他类型的T细胞则致力于安抚它们过度活跃的同胞。它们被称为调节性T细胞（Treg），通常会抑制炎症，使成群结队的T细胞安静下来，从而保护附近的健康组织。如果没有足够的Treg细胞，人们可能容易受到自身免疫系统不受控制的滥用，患上自身免疫性疾病，如狼疮或类风湿性关节炎。

Prlic和他的同事发现的是一种不同类型的Treg细胞。这些在肿瘤微环境样本中成群结队的免疫抑制细胞，与身体其他部位的Treg细胞不同。它们的细胞表面有两种不同的蛋白受体（生物标志物）。这些携带特殊生物标志物的Treg细胞特别擅长抑制炎症，扩大数量并保护肿瘤细胞免受其他类型T细胞的攻击。

Mair说，“头颈部肿瘤中这些关键的免疫抑制细胞中有很大一部分具有这种特性。你在血液中循环的Treg细胞中看不到它们，而在头颈部肿瘤中我们看到高达75%的Treg细胞表达这两种蛋白受体。”

发炎的非恶性口腔粘膜组织和头颈部鳞状细胞癌有相似的免疫表型，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04718-w。

对一个不经意的观察者来说，来自这些肿瘤样本的Treg细胞看起来与在身体其他地方发现的Treg细胞没有什么不同。但是，Prlic团队使用了新技术，使得他们能够识别样本中成千上万个细胞的特征，并使用先进的计算方法来筛选数据。这使他们能够在从头颈部肿瘤中收集的Treg细胞表面上发现两种类型的蛋白受体：IL1R1和ICOS。

Prlic说，“这些细胞的独特之处在于，它们同时表达[显示]这两种蛋白受体。你只是在其他Treg细胞表面上没有看到这种共同表达。”

一旦发现了这对分子标志物，这些作者就知道携带这两种标志物的Treg细胞将很容易通过一种简单的测试来发现，即使用一种与这两种标志物结合并带有荧光标签的抗体。

一旦被发现，癌症的诡计就会被揭穿

这两种蛋白受体以前可能被科学家们忽视的一个原因是，它们出现在人类的Treg细胞中，而不出现在小鼠的Treg细胞中。免疫学方面的许多实验室工作都依赖于免疫反应的小鼠“模型”，但是这项新的研究侧重于取自患有癌症或非癌症病变的患者的人类组织。

Prlic说，“这并没有抹杀小鼠模型的重要性。它只是强调我们也需要研究人类肿瘤组织，这样我们才不会错过这样的发现。”

这些人类肿瘤相关的Treg细胞聚集在恶性肿块内部和周围的一群血细胞和结缔组织中，即肿瘤微环境。由于这些细胞很容易被发现，理论上它们也很容易成为抗癌药物开发的靶标。

Prlic说，“突然间，我们现在有了一种专门针对只出现在肿瘤中的Treg细胞的方法，而这在以前是不可能的。”

Prlic和他的团队假设，这些驻扎在肿瘤中的Treg细胞被癌症欺骗，为错误的搭档工作。由于被寻找癌细胞加以破坏的T细胞所包围，肿瘤获得了吸引或产生这些携带ICOS/IL1R1的Treg细胞的能力。它们究竟是如何做到这一点的还不清楚，但它们的影响是建立一种“免疫抑制性”微环境，保护肿瘤不受普通T细胞的侵害。

虽然这项新的研究聚焦于头颈部肿瘤，但是Prlic团队认为，他们的发现可能对更多类型的癌症都很重要。一旦他们了解到两种标志物的存在是重要的，他们就扫描了代表21种不同癌症类型的样本中受到激活的基因的数据库。仅仅寻找编码较罕见的IL-1R1蛋白受体的基因，他们观察到它以不同的水平出现在所有19种实体瘤类型中，但在其余两种血癌中没有出现。

如果一种药物能够被设计成只敲除肿瘤中的Treg细胞，而不伤害其他地方的这些免疫抑制性细胞，那么它可能是一种让实体瘤防御失效的有效方法。如果能够根除这些流氓的免疫细胞，那么抗癌的T细胞将能够攻击肿瘤，而普通的Treg细胞能够发挥它们的作用---防止炎症损害健康组织。

Prlic和他的同事们希望开发一种“双特异性”抗体--能够同时结合两个不同的分子靶标。在这种情况下，这种Y形的抗体的一个臂将结合ICOS受体，另一个臂结合IL-1R1受体。

这种双特异性抗体的目的是使所有驻扎在肿瘤中的Treg细胞失效或者对它们进行标记以便随后受到破坏，同时不伤害身体其他地方的这些炎症抑制性细胞。以前药物制造商开发靶向Treg细胞的努力失败了，因为它们缺乏精确性，不能仅破坏保护肿瘤的Treg细胞。

如今，科学家们可能有办法仅靶向那些被骗去保护肿瘤的Treg细胞，也许能让免疫系统的其他部分腾出手来发挥正常作用。

参考资料：

1. Florian Mair et al. Extricating human tumour immune alterations from tissue inflammation. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04718-w.

2. Solid tumors use a type of T cell as a shield against immune attack
https://medicalxpress.com/news/2022-05-solid-tumors-cell-shield-immune.html