RNAi药物治疗乙肝的新药RG6346，疗效强且持久超过1年

Dicerna Pharmaceuticals与罗氏（Roche）合作开发，治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染的RNAi疗法RG6346，在1期临床试验中的最新结果进行公布。试验结果显示，每月一次，总计4次的RG6346治疗导致HBV疾病活动生物标志物的大幅和持久降低。最后一次给药后乙肝表面抗原（HBsAg）水平持续降低时间可长达1年。这项研究为RNAi的临床应用再开大门。此前，RNAi类药物在乙肝，降血脂等领域均取得非凡的结果。

乙肝病毒（HBV）感染是世界上最常见的严重肝脏感染。根据世界卫生组织（WHO）的估计，全世界有超过2.92亿慢性乙肝患者。它每年导致超过80万患者的死亡。HBV同时是导致肝癌的首要原因，而肝癌是世界上导致癌症死亡的第二大因素。目前已有的乙肝治疗方法虽然能够压制HBV的复制，但是很少能够达到长久“功能性治愈”（functional cure）的效果。

乙肝难于治愈的原因是HBV能够在被感染细胞的细胞核中生成共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合序列。这些序列的半衰期非常长，而且目前的标准疗法不能有效清除cccDNA。Dicerna公司开发的RG6346能够生成一款靶向HBV基因组特定区域的RNAi，它能够特异性敲低HBV mRNA的生成和HBV进入细胞所需的基因。在临床前研究中，这款RNAi能够将动物模型中的HBsAg水平降低3.9 log10。

在这项1期临床试验中，18名服用核苷（酸）（NUC）抗病毒疗法的慢性乙肝患者在背景疗法基础上，他们被分为三组，分别每月一次，接受不同剂量的RG6346注射，疗程总计4个月，分别接受不同剂量的RG6346或安慰剂的治疗。患者每月接受一次RG6346治疗，疗程为期4个月。如果他们在疗程结束时HBsAg抗原水平与基线相比降低1.0 log10 IU/mL（1.0 log 10等于10倍）以上，则有资格接受长期随访。

接受RG6346联合NUC抗病毒治疗的受试者中，11/12（92%）在第112天（最后一次RNAi给药后1个月）HBsAg较基线平均降低大于1.0 log10 IU/mL。接受剂量为3 mg/kg的RG6346治疗的患者（n=4）平均HBsAg水平比基线降低了1.80 log10，接受剂量为6 mg/kg的RG6346治疗的患者（n=2）平均HBsAg水平比基线降低了1.84 log10。

12例受试者中的7例（58%）患者的HBsAg绝对水平也达到低于100 IU/mL。该水平与进展为肝硬化和肝细胞癌的风险降低相关。在有资格继续接受长期随访的受试者中，随访时间最长的患者队列（用药剂量1.5 mg/kg；n=3）在第448天（最后一次RNAi给药后1年）的HBsAg水平相对基线平均降低1.40 log10 IU/mL；其中1例受试者在第448天HBsAg水平相对基线降低大于2.0 log10 IU/mL。

RG6346显著持久降低HBsAg水平：左图，与基线相比HBsAg降低倍数；右图，HBsAg绝对水平

同时，在研究中未观察到剂量限制性毒性。药物的安全性和耐受性均良好。

此前，葛兰素史克（GSK）公司拥有的针对所有 HBV RNA 的2-MOE修饰反义寡核苷酸药物，部分 Phase 2a 期研究结果中显示能降低部分慢乙肝初治患者的HBsAg水平。结果显示，300 mg/次 GSK836 治疗组（12例）和安慰剂组（6例）相比，乙肝表面抗原（HBsAg）水平自基线变化分别为 -1.556±1.379（P=0.001）和0.000±0.112 log IU/mL，HBV DNA水平自基线的变化分别为 -1.655±1.479（P<0.001）和 -0.001±0.471 log IU/mL。

关于RG6346

RG6346是与Roche合作开发的用于研究慢性HBV感染的GalXC™RNAi研究候选药物。 Dicerna目前正在对患有非肝硬化慢性HBV感染的成年患者进行RG6346的概念1期试验。如果连续服用，目前的HBV治疗方法（如核苷类似物）可提供长期的病毒抑制作用，但通过HBV表面抗原（HBsAg）和持续的HBV脱氧核糖核酸清除率来衡量，它们很少导致长期的功能性治愈（ DNA）对患者血浆或血液的抑制作用。相比之下，RG6346设计为使用RNAi来选择性敲低参与HBV信使RNA（mRNA）的产生以及病毒进入肝细胞的特定基因。如在HBV感染小鼠模型中观察到的，临床前数据表明循环HBsAg降低了99.9％以上。与目前通常可以长期抑制病毒的疗法不同，我们认为RG6346有潜力为慢性HBV患者提供功能性治疗。

参考资料：

Dicerna Announces Positive Updated Data From Phase 1 Trial of RG6346 for Treatment of Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection at AASLD’s The Liver Meeting® Digital Experience™ 2020. Retrieved November 16, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20201116005423/en

HBV RNAi inhibitor RG6346 in Phase 1b-2a trial was safe, well-tolerated, and resulted in substantial and durable reductions in serum HBsAg levels. Retrieved November 16, 2020,https://investors.dicerna.com/static-files/a9e626d0-7c53-45e3-9ed1-f0fa700b06e8