肺癌靶向治疗耐药 “柳暗花明”

每年的 4 月 15 日～21 日为全国肿瘤防治宣传周。其中，肺癌的防治是重中之重。

据国家癌症中心统计，我国肺癌发病人数和死亡人数已连续 10 年位居恶性肿瘤之首，每年我国新发肺癌约 78.7 万人，因肺癌死亡约 63.1 万人。

如何扭转肺癌发病率与死亡率居高不下的态势，已成为临床医生孜孜以求的目标。

靶向药物的耐药问题

“从单纯的化学治疗到靶向治疗，再到近年来的免疫治疗，肺癌治疗的总趋势是越来越精准、越来越高效，毒性越来越小。” 上海市胸科医院教授陆舜表示， 晚期肺癌患者的生存率、中位生存期有了显着提高，生活质量也有了极大改善。

“特别是随着靶向药的诞生和逐渐成熟，肺癌患者的无进展生存期得到了延长，并且有了延长总生存期的趋势。” 上海交通大学医学院附属胸科医院教授廖美琳说。

广东省人民医院教授吴一龙则认为，靶向治疗，特别是 EGFR 突变与肺癌之间的关系，开启了现代肿瘤学的精准医学时代。

不过，靶向药物也经历过多次迭代。最初第一代 TKI 药物的无进展生存期都是在 10 至 11 个月左右，之后很多病人会出现耐药问题。第二代 TKI 药物对于 EGFR 通路的覆盖面更广，疗效略有提升，但依然没有克服第一代 TKI 药物的耐药问题。

国产新药带来转机

耐药问题中最突出的便是 T790M 突变。

为了解决这一问题，我国本土药企历经多年，自主研发 Ⅰ 类创新药甲磺酸阿美替尼片，为肺癌诊疗提供了新的选择。

据了解，该药物主要用于 “既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展，且 T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者” 的治疗，并于近日获批上市。

“作为全球第二个三代 EGFR-TKI 创新药，也是全球首个中位无进展生存期超过 1 年（二线使用）的三代 EGFR-TKI，它的上市不仅给临床医生提供强效、安全和可及的新型选择，也为更多晚期非小细胞肺癌患者带来长期、高质量生存的希望。” 陆舜说，国产阿美替尼问世，可以惠及所有 EGFR 突变的肺癌患者。

研发人员从高度选择性的角度开发阿美替尼。它主要针对 EGFR 突变，同时能够兼顾 T790M 阳性突变，而对野生型 EGFR 基本没有作用，所以就会表现出高效和低毒。

并且，在注册临床研究中，甲磺酸阿美替尼片单药治疗显示出了优异的疗效和安全性，且对脑转移有效，临床优势明显。中位无进展生存期达 12.3 月，客观缓解率达 68.9%、疾病控制率达 93.4%，脑转移患者客观缓解率达 61.5%。

同济大学附属东方医院教授李进肯定了中国制药企业在肺癌精准治疗上的努力。“虽然我国本土制药企业研发的比较新的靶点药物仍然不多，但是仍然有希望开启全新的新药创制过程，并在这个领域或某一个靶点占据世界领先地位。”

当然，创新药物的上市也离不开 “给力” 的药监政策。哈尔滨血液病肿瘤研究所教授马军表示，近 3 年来，我国审批通过一个创新药或一个新药已经从过去的 900 多天缩短到现在的平均 300 多天。

基因信息是精准治疗前提

不管是药物迭代，还是手术方式变革，在吴一龙看来，寻求更为精准的肺癌诊疗，离不开基因信息。

在每个肿瘤进展的过程中，医生通过活检了解疾病的进化过程和耐药机制。“我们通过组织的活检进行更深、更宽的测序，了解更多的突变。而肺癌不像其他肿瘤，它的组织活检难度非常大，很多患者的组织往往无法取到，所以这种情况下需要采取液体活检，这也势必带动液体活检如火如荼地开展起来。” 吴一龙说。

此外，中山大学附属肿瘤医院教授张力还强调，要做好晚期肺癌病人的全程管理。他认为，首先，对于靶向治疗的患者，需要选择一个适合的治疗策略；其次，很多靶向治疗病人最终都会走向耐药，而每一次耐药，要选择再次活检，以确定耐药机制；第三，对于化学治疗，需要了解化疗引起的恶心呕吐如何处理；最后，关心患者的情绪管理。

“未来，肺癌诊治的研究重点可能是三代药物的合理选择问题。” 中国医学科学院肿瘤医院教授王洁说。