ASCO GU 2021: ADC类药物Enfortumab Vedotin在尿路上皮癌中的治疗效果重磅公布（EV-301研究）
2021-02-16 MedSci原创 MedSci原创
顺铂化疗是晚期尿路上皮癌患者的医疗标准。由于表现低下，肾功能不全或其他合并症，这些患者中多达50％在医学上不符合顺铂治疗的资格。免疫检查点封锁是肿瘤不表达PD-L1的不铂类患者或卡铂类患者的一线治疗选
顺铂化疗是晚期尿路上皮癌患者的医疗标准。由于表现低下，肾功能不全或其他合并症，这些患者中多达50％在医学上不符合顺铂治疗的资格。免疫检查点封锁是肿瘤不表达PD-L1的不铂类患者或卡铂类患者的一线治疗选择。不适合顺铂治疗且免疫检查点阻滞进展不佳的患者，治疗选择有限，并且针对这种疾病，正在努力扩大治疗性武器库。
Enfortumab vedotin（EV）是一种抗体-药物偶联物治疗剂，在局部晚期或转移性尿路上皮癌中具有良好的疗效。它由针对Nectin-4的抗体组成，Nectin-4是在大多数尿路上皮癌表面高度表达的蛋白质。将该抗体与抗微管剂单核苷酸金酸酯E偶联。一旦抗体与表达Nectin-4的细胞结合，则将其内在化，释放化学治疗剂，最终导致细胞死亡，如下所示。在单臂试验中观察到EV具有较好的抗肿瘤活性。III期EV-301研究旨在进一步验证其临床疗效。
EV-301是一项全球化、开放标签III期临床研究，旨在评估EV对比化疗用于含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。入组患者按1:1比例随机分配接受EV（1.25 mg/kg，第1、8、15天）或研究者选择的化疗方案（多西他赛、紫杉醇、长春氟宁）。主要终点为总生存期（OS），次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性和耐受性。计划进行两项分析，并在估计的600名患者中对285例死亡进行中期分析，对439例死亡进行最终分析。
608例局部晚期或转移性尿路上皮癌随机分配接受EV（n=301）或化疗（n=307）。
此次，Powles博士介绍了计划中的中期分析的结果。化疗组和EV组之间的患者基线特征是平衡的。两者的平均年龄均为68岁，患者大多为男性，且Bellmunt风险评分为0-1。每组中约30％的患者有肝转移，每组中约20％的患者对先前的免疫检查点抑制有反应。在EV组中，有134例患者死亡，在化疗臂中有167例患者死亡。 EV治疗的中位时间为5.0个月，而化疗为3.5个月。中位随访时间为11.1个月。大多数患者由于进行性疾病而中止治疗，每组中约有15％的患者经历了导致治疗中止的不良事件。
在主要终点方面，相对于化疗，EV治疗与总体生存的统计学显着改善相关。 EV组的中位总生存期为12.88个月，而化疗组为8.97个月，因此EV治疗的死亡风险比为0.70（95％CI 0.56 – 0.89，p = 0.00142）。
亚组分析通常认为EV优于化疗。 EV还有1.8个月的无进展生存期（PFS）带来了统计学上的显着益处（HR 0.62，p <0.0001）。 几乎41％的患者对EV治疗有总体缓解，其中5％的完全缓解，而接受化学治疗仅17.9％的患者总体缓解。
在不良反应方面，EV组和化疗组治疗相关不良事件发生率分别为93.9%和91.8%，严重治疗相关不良事件分别为22.6%和23.4%。两组中≥3级治疗相关不良事件发生率均为〜50％。化疗组中性粒细胞减少（13.4％）和白细胞计数（6.9％）减少更为常见，而EV组中丘疹（7％）更为常见。
这项研究显示，在经治局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，与标准化疗相比，EV是首个表现出OS获益的靶向药物。基于EV的较好临床活性和可接受的安全性，研究者认为EV可作为这类患者的标准治疗方案。
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