聚焦2022WCLC，带你从奥希耐药进展中窥探靶向治疗行业前沿发展
2022-08-14 找药宝典 找药宝典
病理类型转化是奥希替尼耐药的原因之一。而对于此类人群，治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案，患者群中碰到过多次这样的患者，对症用药后效果不错。
“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑，是一柄高悬头顶的危险利刃，不知何时会落下。如果一直不耐药，那疗效固然好，患者得到的缓解就可以长期地维持下去，甚至生活如常人；而一旦耐药，病灶就会再次开始迅速地生长，癌症卷土重来。
2022年IASLC世界肺癌大会（WCLC）于近日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行。关于如何克服患者EGFR-TKI耐药，此次WCLC大会也给出了最新进展报道~小编特汇，希望对您能有所帮助。
既往研究发现，不同线数下使用奥希替尼，耐药的机制虽然整体相似，但二线耐药相对更复杂。
一线和二线都有相似的主要耐药机制，即MET扩增和C797S。
一线奥希替尼耐药后不会出现T790M的继发突变。
二线奥希替尼耐药的继发基因改变，无论是EGFR原位的或其他基因的旁路激活，类型都更复杂一些，甚至多种同时存在。
二线奥希替尼耐药后可能会出现向小细胞肺癌和肺鳞癌转化的可能，发生率在4%左右。
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进展一：EGFR C797X突变揭秘耐药机制
酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗方案) 基因，一线治疗通常是第三代 EGFR TKI 奥希替尼。因此奥希替尼耐药问题不可避免，EGFR C797X突变是主要机制之一。研究人员利用Guardant INFORM真实世界临床基因组数据库评估EGFR C797X和其他耐药驱动因子在EGFR突变NSCLC中的真实世界检出率和生物标志物共存情况。
在71,430例NSCLC患者中，9,306例有EGFR外显子19缺失或L858R，其中1337例和713例分别接受奥希替尼一线和二线治疗。开始奥希替尼一线治疗后5年，MET和CCNE1扩增与EGFR C797X突变的累积发生率为6.4%、7.9%、8.0%，38个月后EGFR C797X突变累积发生率超过MET和CCNE1扩增。开始奥希替尼二线治疗后5年，MET和CCNE1扩增与EGFR C797X突变的累积发生率分别为7.2%、10.3%和17.5%，19个月后EGFR C797X突变累积发生率超过MET和CCNE1扩增。在对G360后一个月内停用奥希替尼的患者（代表疾病进展）进行的亚组分析中，C797X的累积发生率较高。
Osimertinib治疗开始后常见获得性耐药突变的累积发生率：（A）一线（n=1337）和（B） 二线（n=713）
研究表明：EGFR C797X是一线和二线奥希替尼治疗后最常见的获得性靶内或脱靶耐药突变，分别为8.0%和17.5%，超过了奥希替尼使用第一年后MET和CCNE1的早期脱靶扩增。研究结果表明，需继续开发下一代EGFR-TKI以应对EGFR突变NSCLC患者C797X驱动的耐药性。
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进展二：Amivantamab+拉泽替尼/铂类化疗，ORR可观！
铂类化疗是目前Osimertinib（奥希替尼）治疗后疾病进展的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗。然而，奥希替尼复发性疾病可能仍然对EGFR和/或MET抑制敏感，铂类化疗与Amivantamab和拉泽替尼靶向抑制EGFR/MET信号传导作用相结合，会改善EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）复发性/难治性疾病，产生较高的总缓解率！
CHRYSALIS-2研究入组了EGFR TKI作为末线治疗（最多三线既往治疗）期间或治疗后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者。患者接受1400mg（体重≥80kg时为1750mg）静脉给药，前4次每周一次（21天为1个周期）给药（首次给药分次进行），直至第2周期第1天，此后接受1750mg（体重≥80kg时为2100mg）静脉给药，每3周一次，联合240mg口服拉泽替尼每日一次，和500mg/m2培美曲塞加卡铂（AUC5），4个周期后停止卡铂治疗。
结果显示：在随访3个月时，最佳缓解包括10例确认部分缓解的患者、7例疾病稳定的患者和3例疾病进展的患者。最常见治疗中出现的不良事件为输液反应（73.3%）、中性粒细胞减少症（66.7%）、皮疹（46.7%）、血小板减少症（40.0%）、疲乏和恶心（各33.3%）。在中止治疗的5例受试者中，2例因化疗相关严重不良事件，3例因疾病进展。
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进展三：奥希替尼联合HER2/EGFR抑制剂，初显疗效！
在一线厄洛替尼或吉非替尼后进展的肿瘤中，约有 10% 观察到 HER2 扩增；在 osimertinib 耐药之后，情况就不那么好了。此外，HER2突变是 NSCLC 中的致癌驱动因素。因此，HER2-扩增和/或-突变被靶向治疗EGFR-TKI耐药的EGFRm NSCLC。
该项单组、多中心、开放性Ib/II期研究，旨在探索奥希替尼、耐昔妥珠单抗和曲妥珠单抗（ONT）联合用药在经组织学证实奥希替尼治疗后进展的携带激活和致敏EGFR突变的转移性成人NSCLC患者的II期试验推荐剂量（RP2D）、安全性、耐受性和初步疗效。
根据RECIST 1.1标准通过客观缓解率（ORR）评估疗效。分析包括接受至少一剂研究治疗的所有患者。
结果显示：在所有受试者中，在任何剂量下观察到的最常见不良事件（不考虑因果关系和级别）包括痤疮样皮疹（73%）、头痛（55%）、恶心（45%）、皮肤干燥（36%）、腹泻（27%）、疲乏（27%）、口腔黏膜炎（27%）和呕吐（27%）。3级治疗相关毒性为痤疮样皮疹 (36%)、腹泻 (9%) 和高血压（9%）。未发生4级或5级不良事件或治疗相关死亡。达到部分缓解或疾病稳定的可评价受试者比例为62.5%（5/8）。1例EGFR p.L861Q突变受试者达到部分缓解（肿瘤缩小56%，持续5.5个月）。
目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。这时候，四代EGFR抑制剂就成了“众望所归”。
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进展四：JIN-A02 第四代高效EGFR-TKI，靶向NSCLC三重突变
JIN-A02 是一种靶向 C7JIN-A02 97S 突变的新型、可口服、第四代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，并在双突变或三突变EGFR（ex19del / T790M或ex19del / T790M / C797S）的临床前模型中表现出强效的抗肿瘤活性。
JIN-A02 在 PDC 模型中表现出显著疗效。在携带 EGFR ex19del / T790M / C797S 突变的 PDC YU-1097 细胞中，JIN-A02对 EGFR ex19del / T790M / C797S 的抑制作用强于奥希替尼，而在 EGFR WT A549 细胞中，EGFR WT活性在很大程度上保持不变，在 YU-1097 PDC 异种移植模型中，肿瘤显著消退，而用奥希替尼（25 mg/kg，每日一次）处理的小鼠的肿瘤生长未受影响 (TGI = 51.7%)。在 10 mg/kg 和 50 mg/kg 剂量下观察到抗肿瘤疗效，且呈剂量依赖性。在所有给药组中均未观察到显著毒性。
这些临床前研究证明，JIN-A02是第四代 EGFR TKI 中具有高效和选择性的潜在最佳药物。JIN-A02 对 EGFR C797S 突变（包括单突变和双突变）表现出强大的活性。它对 L718Q 也有效，目前尚无替代治疗。JIN-A02 有望为既往 EGFR TKI 治疗后进展的患者提供治疗机会，未来计划进行首次人体试验，检测临床疗效和安全性。
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进展五：BBT-176，首次人体数据公布
在一项开放标签1/2期试验 (NCT04820023) 中，研究人员正在研究 BBT-176 在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的晚期或转移性 IIIB/IV 期 NSCLC 患者中的疗效、耐受性和安全性。根据此前公布的初步报告，使用160毫克剂量的BBT-176进行治疗，一名患者达到了临床缓解，肿瘤缩小了51%；在310剂量下，一名患者肿瘤缩小了30%。当前的安全性试验结果提示，BBT-176治疗的不良事件均在1~3级，安全性良好。
在本次大会中：此项实验有了最新进展，截至2022年03月10日，共有18例患者接受了 BBT-176 治疗。在5例患者的血液中检测到三重突变 EGFR 基因（外显子 19 del / T790M / C797S 或L858R / T790M / C797S）。2例携带外显子 19缺失 / T790M / C797S 三重突变的患者显示靶病灶和非靶病变中均表现出放射学改善。
以上结果表明BBT-176连续每日给药的耐受性良好，毒性可管理。通过对患者进行分子选择和液体活检的动态监测，BBT-176的有效性可能进一步增强。
EGFR四代药带给无数患者新的曙光，但是目前为止，FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥西替尼耐药患者，从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态，进行针对性的处理。
一、缓慢进展，可以继续用奥希替尼，配合局部治疗
研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用9291，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：①无症状进展；
②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。
二、基因检测，找出耐药突变，针对性给予靶向联合治疗
如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。
1. C797S单发突变，使用一代EGFR靶向药物一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。
2.C797S与T790M的顺式突变，目前仍在研
3.C797S与T790M的反式突变，1代+3代EGFR靶向药物
4. 继发MET扩增，EGFR抑制剂+MET抑制剂
5. 其他靶点的继发性突变
6. 继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药
三、基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，可选用新联合方案或安罗替尼
1. 先转归化疗，灵活用药，可穿插或尝试再挑战奥希替尼
2. 安罗替尼
3. 免疫治疗不做常规推荐，可联合化疗或筛选适用人群
4. 阿法替尼+西妥昔单抗
NCCN指南推荐，阿法替尼联合西妥昔单抗可以作为EGFR耐药的处理方案。
5. 奥希替尼加量：
一般从80mg/天→160mg/天适用于无可针对新靶点，通过增加体内药物浓度杀伤肿瘤，特别是脑软膜转移的患者。BLOOM试验纳入了21例EGFR19/21突变的软脑膜转移患者（既往中位治疗线数=3，都用过EGFR靶药），使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例。结果显示，经确认的软脑膜ORR为33.33%，DCR达到76.19%。这里举一个案例。下图A及B为奥希替尼增量（80mg→160mg）前后脑软膜的病灶变化，加大剂量后病灶疗效达到部分缓解PR。
6.“脉冲式”特罗凯：
短时间内大剂量给药，临床无统一的给药剂量方案。NCCN指南推荐“脉冲式”特罗凯治疗EGFR脑软膜转移患者
四、新靶点药
1.U3-1402（HER3靶向药）
一项I期临床研究，评估晚期EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKIs奥希替尼治疗和铂类化疗失败后使用HER3抑制剂U3-1402（patritumab-deruxtecan，5.6 mg/kg）治疗的安全性和有效性。中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5个月,55%的患者仍然在继续治疗，疗效图瀑布图如下所示：一例患者达到CR，13例患者确认为PR，3例PR患者待确认。
五、靶向药轮换（民间做法，不做强推荐）
在奥希替尼耐药后，民间还有多个靶向药之间的切换使用方法，通过对不同耐药机制细胞群的轮替杀伤，达到压制肿瘤进展的作用。然而，这种方案未得到临床试验的数据支持，故不做推荐。
六、转化小细胞肺癌的治疗：除转归化疗，案例用奥希替尼轮换治疗亦见效
病理类型转化是奥希替尼耐药的原因之一。而对于此类人群，治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案，患者群中碰到过多次这样的患者，对症用药后效果不错。
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