因为安全性问题，今年的PARP抑制剂可以“一蹶不振”到什么程度？
11月11日，GSK第二次宣布撤回PARP抑制剂Zejula的部分适应症，以后二线治疗中将仅用于有害以及疑似有害的生殖系BRCA突变的卵巢癌患者人群。
这个决定基于一项ENGOT-OV16/NOVA III期试验最终总生存期（OS）分析的审查结果。在最终结果中，非BRCA突变患者（non-gBRCA）队列的OS次要终点的风险比（HR）为1.06（95% CI: 0.81-1.37）。与安慰剂相比，Zejula在两轮化疗后并不能帮助非BRCA突变患者获得更长的生存期。于是，GSK撤回了Zejula在二线化疗后病情稳定的卵巢癌患者的治疗。
除此之外，Zejula在美国一线适应症保持不变，用于对铂类药物化疗有完全或部分反应的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者的维持治疗。
据悉，GSK在2018年以51亿美元收购Tesaro时获得Zejula。BIOPHARMA pE数据表明，Zejula在2021年的销售额约为5.43亿美元，但今年第三季度的销售额约下降至4.18亿美元。
就连此前最畅销的PARP抑制剂Lynparza的销售额，最近也呈下降趋势。阿斯利康迫于Lynparza有可能增加患者死亡的潜在风险，经与FDA协商，也撤销了Lynparza用于治疗已接受过三种或多种先前化疗方案的有害或疑似有害gBRCAm晚期卵巢癌的成年患者的适应症后，今年Lynparza第三季度的业绩低于市场普遍预期。
更有甚者，6月，FDA对Clovis Oncology和ARIEL4试验的总体生存数据进行审查后，同样因为死亡风险的增加，Rubraca惨遭适应症撤回，EMA也在4月启动对该适应症的审查，随后CHMP建议限制Rubraca的使用。在撤回适应症后今年第三季度，Rubraca剩余的前列腺癌与复发性卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌的维持治疗两大适应症支撑的销售额仅为3070万美元，低于第二季度的3210万美元。
支柱产品的负面消息不但直接影响了Rubraca的创收能力，也影响了Clovis现金流周转，Clovis甚至放出了即将破产的消息。
安全性成为了PARP抑制剂绕不开的问题。PARP抑制剂与化疗的联用中，限制在于毒副作用叠加，尤其是血液毒性，比如淋巴细胞减少等。以分子机制来看，血液毒性来自对PARP2的抑制，但目前已上市的PARP抑制剂对PARP1和PARP2没有选择性，是增加死亡率风险的根本原因。
从临床角度说，2022年的NCCN指南已经更新了五次，细究其因，其中关于卵巢癌的临床指导有很多变化，或有可能就是因为其强大的毒副作用与制药公司PARP抑制剂适应症的接连撤市所导致。
尽管每家公司都强调，撤回一项适应症并不会影响药物的其他适应症，但FDA对于PARP抑制剂审查的加强，以及现阶段没有解决的安全性问题，可能会导致一些医生在临床中减少PARP抑制剂的使用。
这势必直接影响着PARP抑制剂市场的增长。SVB Securities分析师Andrew Berens在11月10日的一份报告中写道：“PARP类对卵巢癌后线治疗的BRCA患者以外的总生存率的影响，是监管部门重点关心对象，会对该药物的销售额产生消极作用。虽然PARP抑制剂药物已经在研究转向卵巢癌患者的早期治疗线，但对其安全性问题的担忧，可能会影响药物的广泛使用。”
参考文献：
1.Under FDA pressure, GSK limits use of ovarian cancer drug；BIOPHARMA pE
2.三种 PARP 抑制剂如此使用增加卵巢癌患者死亡风险！该适应症均已撤回！；丁香园肿瘤时间
3.PARP抑制剂不香了？概念股Clovis裁员，行将破产；同写意
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