Phytomedicine：注射用益气复脉(冻干)通过抑制神经元自噬，减轻脑缺血损伤
2022-01-05 MedSci原创 MedSci原创
探究益气复脉注射液是否通过抑制NMMHC IIA-actin-ATG9A相互作用来抑制过度自噬，对脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用
背景：益气复脉冻干注射剂(YQFM)源于经典古方生脉散，由红参、麦冬和五味子3味中药组成，临床应用于心脑血管疾病的治疗。ATG9A是唯一负责将膜成分运输到自噬小体的跨膜蛋白，已有研究发现，YQFM的关键成分影响非肌球蛋白重链IIA (NMMHC IIA)，NMMHC IIA在自噬小体形成的早期阶段作为哺乳动物ATG9的激动蛋白。有证据表明ATG9A在反式高尔基网络(TGN)和吞噬体组装位点(PAS)之间的转运是通过氧-葡萄糖剥夺和再氧化(OGD/R)刺激F-肌动蛋白和NMMHC IIA之间增强的相互作用来完成的。目前YQFM在过度自噬中的调节作用及其机制尚不清楚。
目的：评价YQFM是否通过抑制NMMHC IIA-actin-ATG9A相互作用形成自噬小体，对脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用。
方法：通过检测脑中动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)小鼠的神经功能缺损、梗死体积和组织病理学改变，观察YQFM对脑内神经的保护作用。NMMHC IIA-actin-ATG9A相互作用通过免疫荧光共定位、免疫共沉淀来确定。体外实验采用大鼠嗜铬细胞瘤(PC12)细胞经氧-葡萄糖剥夺/再氧化(OGD/R)模拟神经元。
结果：通过梗死区面积和再灌注后24h神经功能缺损评分，评价不同剂量(0.336、0.671、1.342 g/kg) YQFM和阳性对照药尼莫地平(5 mg/kg)对MCAO小鼠的神经保护作用。结果表明高剂量YQFM具有最好的神经保护作用，与尼莫地平相当。在此基础上，选择高剂量YQFM进行进一步研究。
组织病理学、形态学及神经功能缺损评分结果表明，YQFM对MCAO/R小鼠具有神经保护作用，这可能与自噬有关。自噬特异性标记蛋白p62和LC3B的Western blotting结果显示，YQFM治疗后MCAO/R损伤减少。
免疫荧光染色结果显示，YQFM能显著抑制MCAO/R诱导的ATG9A易位，并发挥保护作用。荧光共定位结果显示，YQFM调节NMMHC IIA-F-actin-ATG9A相互作用，抑制MCAO/R小鼠ATG9A易位，减轻脑缺血/再灌注损伤。
利用PC12细胞体外模拟神经元，结果表明YQFM (400 μg/ml)通过干扰ATG9A的易位，显著抑制OGD/R诱导的PC12细胞过度自噬。此外，NMMHC IIA的RNAi减弱了NMMHC IIA - F-actin介导的ATG9A转运，从而减弱了YQFM的体外神经保护活性。
结论：YQFM通过干扰NMMHC IIA-actin介导的ATG9A易位来抑制过度自噬，发挥神经保护作用，是一种很有前途的治疗脑I/R损伤的药物。该研究结果为YQFM防治脑I/R提供了实验依据，但YQFM中各种成分的重要性仍不清楚，需要进一步的研究。
文献来源：
Su, L., Liu, Y., Ma, H., et al. (2021). YiQiFuMai lyophilized injection attenuates cerebral ischemic injury with inhibition of neuronal autophagy through intervention in the NMMHC IIA-actin-ATG9A interaction. Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology, 95, 153882. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153882
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