ESC 2020：聚焦高危房颤，探寻可使患者更多获益的抗凝策略

房颤从某种程度上说可以称为一种老年病，无论男女，房颤患病率均随年龄增加而升高，至65岁后更是迅速攀升，＞85岁人群中房颤患病率可高达17.8%[1]。老年房颤通常伴有合并症，这让患者管理变得更为复杂。在ESC 2020会议上，美国哈佛医学院Robert Giugliano 教授和比利时Hasselt大学Pascal Vranckx教授分别强调了有合并症的老年房颤患者抗凝治疗挑战，分享了最新的房颤行PCI患者抗栓治疗研究数据，为高危房颤患者抗凝治疗策略制定提供了重要信息。

Robert Giugliano 教授：NOAC尤其艾多沙班可使多种高危房颤患者一致获益

4种NOAC具有不同药代动力学和药效动力学特征，包括给药方式、生物利用度、蛋白结合率、分布容积、CYP代谢以及经肾脏清除率等，因此在具有类效应的基础上，NOAC也存在不同之处。Giugliano 教授等对4大NOAC房颤卒中预防研究进行荟萃分析[2]发现，NOAC较华法林显着降低卒中/体循环栓塞（SEE）风险（RR 0.81，P≤0.0001） ；显着降低全因死亡率（RR 0.90，P=0.0003）；但大出血方面，差异未达到统计学显着性（RR 0.86，P=0.16）。Giugliano 教授指出这与研究之间的异质性有关（异质性P=0.001），基于此建议不关注整体效应，而是分开来看待，艾多沙班和阿哌沙班可显着降低大出血风险（图1）。

图1. NOAC在降低大出血风险方面存在异质性

Giugliano 教授提出了“易损患者（vulnerable patient）”的概念，包括老年、既往卒中，合并糖尿病、合并慢性肾脏病（CKD）、合并冠心病（CAD）、合并肿瘤或肝病等的患者。Caldeira等分析发现，在老年（≥75岁）房颤患者中，所有NOAC均较华法林显着降低卒中/SEE风险；但在大出血风险方面，与华法林相比，艾多沙班和阿哌沙班显着降低大出血风险，利伐沙班未见显着差异，而达比加群两个剂量均显着增加大出血风险[3]（图2）。Caldeira等分析证实，无论患者既往是否存在卒中/短暂性脑缺血发作（TIA），NOAC均保持一致的有效性，整体上降低大出血风险[4]。对CrCl 30~50 ml/min的CKD患者，所有NOAC在卒中预防上至少不劣于华法林，但仅艾多沙班和阿哌沙班可降低大出血风险[5]。合并CAD和无CAD房颤患者、合并糖尿病与无糖尿病房颤患者均可从NOAC治疗中一致获益。但对合并CAD患者，艾多沙班60//30 mg是唯一降低心血管死亡率的NOAC[6]。总之，ENGAGE AF TIMI-48研究丰富的亚组分析为艾多沙班在多个高危房颤患者群体中的有效性和安全性提供了证据，无论患者年龄，是否有跌倒风险、中度肾功能不全、既往卒中/TIA史、未使用过VKA、心力衰竭、合并CAD、合并肿瘤、合用胺碘酮、永久性房颤或肥胖等，均可一致获益（图3）。

图2. 不同NOAC在老年房颤患者中的有效性和安全性

图3. 艾多沙班在高危房颤患者中的净临床终点

Pascal Vranckx教授：无论ACS或SCAD，房颤行PCI患者使用艾多沙班+P2Y？？抑制剂治疗获益一致

在欧美国家约1亿人口中，房颤患者约为1500~2000万，其中约100~200万需要接受血运重建治疗。对支架血栓形成，双联抗血小板治疗（DAPT）的作用大于口服抗凝药物治疗（OAC），而对房颤的卒中/TIA预防，OAC作用大于DAPT。但对合并急性冠脉综合征（ACS）/经皮冠状动脉介入（PCI）的房颤患者，给予DAPT+OAC显着增加出血风险，如何为这类患者提供最佳的保护是一个热议话题。NOAC的出现提供了新的契机，4大NOAC相继在行PCI的房颤患者中进行了探讨。

ESC 2020会议上最新发布的ENTRUST-AF PCI研究亚组分析[7]比较了接受PCI治疗、临床表现为ACS（艾多沙班组n=388，VKA 组n=389）或稳定性冠状动脉疾病（SCAD）（艾多沙班组n=363，VKA组 n=366）的房颤患者中艾多沙班+P2Y？？抑制剂相对VKA华法林+阿司匹林+P2Y？？抑制剂的安全性和有效性。结果发现，VKA组中，ACS患者三联抗栓治疗中位时长为145.2天，SCAD患者为108.4天；12个月时，ACS患者中艾多沙班和VKA组分别有59例（15.2%） vs. 79例（20.3%）（HR 0.73，95% 可信区间 (CI) 0.59-1.02 ，P = 0.063）患者发生主要终点（ISTH大出血或临床相关非大出血）事件；SCAD组分别有69例（19.0%） vs. 73例（19.9%）（HR 0.94，95%CI 0.68–1.31 ，P= 0.708）患者发生主要终点事件，ACS患者和SCAD患者治疗获益无显着差异。艾多沙班相对VKA在ACS患者和SCAD患者中有效性终点结果相似，且净临床获益亦无显着差异。鉴于整体研究中已经观察到VKA组在随机化后前两周有相当大比例的患者（第1周69%，第2周42%）INR＜2，存在抗凝不足。该亚组分析同样进行了landmark分析，结果显示，在研究第二阶段（＞14天），艾多沙班相对华法林使ACS患者和SCAD患者的主要终点风险分别降低34%（Pint＜0.0001，图4）和30%（Pint＜0.0001），两类患者获益一致。

图4. ACS患者landmark分析结果

小结

《2020 ESC/EACTS 房颤诊断和管理指南》再次强调，对适用OAC的房颤患者，推荐NOAC优先于VKA用于卒中预防（除外机械心脏瓣膜或中、重度二尖瓣狭窄）；并明确指出，在没有OAC绝对禁忌症的情况下，预估的出血风险本身不应指导使用OAC预防卒中的治疗决策。我们知道，老年、有跌倒风险、中度肾功能不全、既往卒中/TIA史、合并CAD以及肿瘤等抗凝治疗出血风险明显增加，但这些患者同时也存在血栓栓塞风险的显着升高，平衡风险与获益在这类患者中变得尤为重要。在这些高危患者中，NOAC具有类效应，但并不完全相同，艾多沙班对上述高危患者的一致获益已经得到大规模临床研究的亚组分析证实，且来自欧洲和亚洲的真实世界研究还在不断提供新的证据，是值得高危患者信赖的安全有效的抗凝选择。

原始出处：

[1]Heeringa J， van der Kuip DA， Hofman A， et al. Prevalence， incidence and lifetime risk of atrial fibrillation： the Rotterdam study. Eur Heart J. 2006；27(8)：949-953.
[2]Ruff CT， Giugliano RP， Braunwald E， et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation： a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014；383(9921)：955-962.
[3] Caldeira D， et al. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in elderly patients with atrial fibrillation： A systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Arch Gerontol Geriatr. 2019；81：209-214. (Corrigendum).
[4] Caldeira D， Nunes-Ferreira A， Rodrigues R， Vicente E， Pinto FJ， Ferreira JJ. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in elderly patients with atrial fibrillation： A systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis [published correction appears in Arch Gerontol Geriatr. 2019 Jul - Aug；83：338]. Arch Gerontol Geriatr. 2019；81：209-214.
[5] Chan KE， Giugliano RP， Patel MR， et al. Nonvitamin K Anticoagulant Agents in Patients With Advanced Chronic Kidney Disease or on Dialysis With AF [published correction appears in J Am Coll Cardiol. 2016 Dec 27；68(25)：2920]. J Am Coll Cardiol. 2016；67(24)：2888-2899.
[6]Zelniker TA， Ruff CT， Antman EM， Giugliano RP. The efficacy and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and coronary artery disease： A meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2019；8(6)：554-561.
[7]Vranckx P， Valgimigli M， Eckardt L， et al. Edoxaban in atrial fibrillation patients with percutaneous coronary intervention by acute or chronic coronary syndrome presentation： a pre-specified analysis of the ENTRUST-AF PCI trial [published online ahead of print， 2020 Aug 29]. Eur Heart J. 2020；ehaa617.