随着肿瘤医学的不断进展，在过去数十年里，肿瘤的治疗可以说获得了突破性进展。目前，大部分肿瘤可以通过各种药物治疗，对于特定种类的肿瘤，如BRAF突变的黑色素瘤，当下的治疗方式更是极大地改善了患者的预后。但是，让诸多医生头痛的是，在很多情况下，明明患者对抗肿瘤药物的初始反应十分理想，在治疗一段时间后却发生了变化，肿瘤对药物不再敏感，导致癌症复发或进展。无论癌症类型为何，不管抗癌药物是啥，癌症的耐药性都是一个复杂的过程。人体内的细胞无时无刻不在更新，为了保证DNA复制不出错，人体自带一套精密系统确保新的细胞不会出错。但对于肿瘤细胞，这错却是“不得不犯”。科研人员们认为，基因突变是癌症耐药的基础机制，遗传多样性对于肿瘤来说是适应恶劣环境和进化的重要条件。俗话说，不在沉默中死亡，就在沉默中变态，癌症细胞在压力下也会奋发“变态”。近期，在顶级期刊Science上发表的一篇文章[1]揭示，在抗癌药物的压力下，肿瘤细胞会在复制DNA时大规模出错，进而出现耐药性基因，肿瘤得以继续存活。大家都知道，靶向疗法一般不会对肿瘤的DNA造成直接损伤，但研究人员却发现，肿瘤细胞暴露于靶向药物后，DNA损伤大幅增加。简单来说，接受治疗后，肿瘤细胞的基因突变率更高，这个过程被称为应激诱导突变SIM。随后，研究人员对癌细胞进行了全基因组筛选，排摸到了mTOR。在单独沉默mTOR时，肿瘤细胞生长减缓；但在使用抗癌药物治疗时，沉默mTOR反而会使癌细胞基因突变速度加快。也就是说，在药物压力下，mTOR信号通路通过让癌细胞“多多变态”，使其加速进化。癌细胞的狡猾程度不止于此。初期，mTOR信号通路介导的SIM使癌细胞向着各种方向不断突变，不管是有利方向还是有害。但癌细胞很会把控动态平衡，在耐药基因型出现后，癌细胞DNA复制又开始变得稳定，切换到phase2，确保有抗性的基因能遗传下去而不是昙花一现。作者强调，从肿瘤治疗的角度看，这项研究为常规靶向药物联合基因毒性药物的疗法提供了框架基础。除了基因突变外，研究人员也将目光转向了非基因变化。近日，在线发表于Cancer Cell的一篇文章[2]提到，肿瘤中有种神奇的细胞，他们将其称为高可塑性细胞。这种细胞在肿瘤细胞进化过程中始终存在，具有强大的生长和分化潜能。但作者强调，在与正常组织干细胞和已知癌症干细胞对比了之后，他们发现，这种高可塑性细胞不是干细胞。在肿瘤的耐药机制中，这种细胞可能也发挥了一定作用。以前列腺癌为例[3]，前列腺癌是由雄激素受体（AR）驱动的恶性肿瘤，靶向AR的疗法是前列腺癌患者的常用疗法，但前列腺癌后期普遍存在耐药性，其重要机制是所谓的谱系可塑性。前列腺癌细胞在治疗后，发现“打不过”，立刻“认怂”，新分化的肿瘤细胞呈现出新的表型或表观遗传状态，因此癌细胞不再依赖于激素受体，得以绕开治疗压力。高可塑性细胞状态或许就与这种谱系可塑性相关。值得注意的是，这种表型状态如何遗传还不能解释清楚，也并非所有癌细胞都能出现耐药，但这种理论或许能提供研究新思路。肿瘤的耐药机制十分复杂，想要解释清楚，一篇十万字大综述都不够，更何况，耐药机制本就还在不断探索中。本文仅简单讲述了近期在知名期刊上发表的研究进展，希望能给大家带来启发。
[1] Cipponi A,et al. MTOR signaling orchestrates stress-induced mutagenesis, facilitating adaptive evolution in cancer. Science. 2020;368(6495):1127-1131.
[2] Marjanovic ND,et al. Emergence of a High-Plasticity Cell State during Lung Cancer Evolution [published online ahead of print, 2020 Jul 23]. Cancer Cell. 2020;S1535-6108(20)30316-0.
[3] Beltran H,et al. The Role of Lineage Plasticity in Prostate Cancer Therapy Resistance. Clin Cancer Res. 2019;25(23):6916-6924.
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